ВПТ БгНПП •! <'i'i.''''''tpT{ ФциМ i';!''''ii.-5 '' Советский патент 1973 года по МПК C07J1/00 

Изобретение относится к способу получения новых стероидов, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Применение широко известных методов силилирования -позволило получить новые акчивные соединения.

Предлагаемый способ получения замещенных стероидов формулы

C,

RT Н

10

15

т.,

алкил с 1-3 атомами углерода,

атом водорода, метил или алканоил 20

с 2-4 атомами углерода, атом водорода, окси- или алканоилоксигруппа с 2-4 атомами углерода,

обозначает кольца А и В и имеет 25 следующие значения

HI Н

п/

J

т . -. : - -Я ,. ч t. -. V : .: : V 1. ;. i, где RS -алкил с 1--3 атомами углерода, цикциклоалкил с 5-7 атомами углерода или алканоил с 2-4 атойамиуглерода, Нб - атом водорода, бес-метил или 7а-метил, RJ - атом водорода или метил, Rs-атом водорода, фтора, хлора или метил, при условии, что, по меньшей мере, один из заместителей -ORs, . R4 и -OR2-алкаиоилоксй с 2- 4 атомами углерода, причем: 1)если кольца А и В имеют значения ЕЧ, ZG, Z или Zs, причем. Re - атом водорода, RS - алканоил с 2-4 атомами углерода, R4 - атом,водорода, то Rg - метил, 2)если кольца А и В имеют значения Zi, причем RS и R4 - атом водорода, то R2:-метил, 3)если кольца А и В имеют значения Zi, причем Re - атом водорода, R2 - атом водорода или алканоил с 2-4 атомами углерода и Rs - алканоил с 2-4 атомами углерода,,,то R4-атом водорода, заключается в том, что соединение формулы 1 ---Crt C CHi где RI имеет вышеуказанное значение и Z обозначает кольца А и В и имеет следующие значения. /-. RT, И где Rs-атом водорода, алкил с 1-3 атомами углерода, циклоалкил с 5-7 атомами, ал3907 , ;10 20 . 25 . , . , 30 35 40 45 50 55 60 65 14,. , -. ....... .. каноил. с 2-4 атомами уГлсрода, Rd; -Rf, Re ИМЕЮТ, вьшеудазапиые значения, атом водорода, метил или алканоил с 2-4 атомами углерода и R4 - атом водорода, окси- или алканоилоксигруипа с 2-4 атомами углерода, при условии, что, по меньшей мере, один из заместителей -ORs, R4 и -OR2 - оксигруппа, причем: / 4) если кольца А и В имеют значения Z4, Ze, Z; HZs; причем RO - атом водорода, Rg и R4 - атом водорода, то Ra - метил, 5) если кольца А и В имеют значения Zi , причем Re и R4 - атом водорода, то R2 - ме6) если кольца А и В имеют значения Zj , причем Re - атом водорода, и и Rs имеют одинаковЁш ИЛИ разные значения и каждый имеет значение водорода или алканоила с 2- 4 атомами углерода, причем по меньшей мере один из заместителей имеет зпачепие водорода, то R4 - атом водорода, подвергают действию, ацилирующего агента, содержащего от 2 ДО 4 атомо углерода с последующим отщепл,еыием защитных групп и выделением целево-, го продукта известными приемами. В исходных соединениях, имеющих большое число ОН-групп, ОН-группа в полоЖеййй 3 является вторичной или фепольной, в положении 16 - вторичной, в положении 17 - третичной. При ацилироьан-ии реагируют сначала вторичные фенольпые и затем третичные гидроксильные группы, омыление протекает сиачала, у фенрльных, затем у вторичных и наконец У третичных гйДро сильных групп. Для ацилирования в положении 3 и/или 16 можно применять кислоты, галогенангидриды кислот или ангидриды кислот формул АСООН, AGO-Hal и (АСО)2О, где А обозначает алкил с, атомами углерода, Hal. обозначает атом брома или хлора, а также - их смеси. ,Если надо получить одну ацетилгруппу, то ацилируют, предпочтительно, ангидридом уксусной кислоты. Ацилирование можно проводить в присутствии инертного растворителя или с избытком ацилирующего агента. Предпочтительно проводят его в присутствии связывающего кислоту средства, например пиримидина, причем работают при температуре между -10 и 5б°С. Для ацилирования всех трех положений целесообразно работать при более жестких условиях, т. е. в, присутствии сильно кислого катализатора, как /г-толуолсульфоновая кислота или хлорная кислота. При употреблении таких катализаторов можно к названным средствам ацилирования добавить еще энолацилаты, предпочтительно ,сложнь1е .эфирь и опропенилового спирта, т. е. изопропенилацетат;. Выведение, ацетилгруппы в положение 17 удается однако и при воздействии ангидрида, уксусной кислотьт в присутствии гидрида кальция.. , Пример , 1. 17р-Ацетоксй-17а-пропандиэнилэстра-4,9-/1.нен-3-оц. A. Па- (3-Диметиламнно-1-про1шнил) -3-этилендиоксиэстра-5(10), 9(11) -диен- 17р-ол. К смеси Гриньяра, приготовленной из 1,5 г магния, 4,68 г этилбромида и 70 мл тетрагидрофураиа, прибавляют но каплям 5,;3 г диметилаыинопронина, растворенного в 10 мл тетрагидрофурана. После прекращения выделения этана нрибавляют по каплям 1,8 г 3-этилендиоксиэстра-5(10), 9(11)-диен-17-она в 30 мл тетрагидрофурана при О-5°С и оставляют для продолжения реакции в течение 4 час при 20-25°С. После прибавления 100 мл водного 2 н. раствора гид-роокиси натрия сгущают смесь в вакууме при температуре не выще до общего объема 100 мл. Концентрат экстрагируют эфиром (пять раз по 25 мл), причем центрифугируют для облегчения разделения фаз. Испарением просушенных эфирных растворов и отсасыванием имеющегося избытка диметиламинопропина, ,20 получают 17а-(3-диметиламино-1-пропинил)3-этилеЕДИоксиэстра-5(10,), 9(11)-диен-17р-ол. ,.. Б.- a-(3-Димeтилaмипo-l-пpoп.инил)-3-этилeндиoкcиэcтpa-5(10), 9(11)-Диен-Ч7р-йл метил.й6дид. ; 25 2,1 г 17а-(3-диметиламино-1-пропинил)-3этилендиоксиэстра-5 (10), 9(11) -диен-17р-ол а растворяют в .30, мл ,ац.етона- П.осле п.рибавления 3,5, г .метилйодида, выдерживают смесь 18 час .при ,. Целевой продукт кристалли- , зо зуют, .отфильтровываю,т и промывадот безводным эфиром., , В. 17а-Пропадиенил-3-этилендиоксиэстра 5(10),9(11)-диен-17р-бл. К взвеси 2,45 г пблучённого в разделе Б,,,35 продукта в 50 млтетрагидрофураиа приЬав ляйт при -75°С 9,3 мл0,-525 М раетвора--литийалюминийгидрида, в тетрагидрофуране. Смесь-доводят до - 10°С; перемешивают до получен,ия ,прозрачного ,, раствора (около ,40 90 мин), затем выл,ерживают еш,е .12 час при комнатной температуре. .Прибавляют 100 мл 2 н. водного раствора едкого натра, сбдержащего 50мл ди-гргг-бутилкрезола,-после-чего сгущают смесь в вакууме до общего объема. 45 100- мл. После экстракции нять-раз гю 20 мл афира, .отделения ,фаз . цептрифзцированием, просушивания,,эфирпого ,.раствора над, карбонатом калия, упаривания,,получают 17а-пропад.иенил.-3-этилендио,ксиэст,раг5(10), ,-9(Л)-диен- 50 .17Р-ОЛ. , . -,. . . ... ,, . , ,. ,,.,., Г. 17а-Пропадиенилэ,стр,а-4,9(10)-диен-17Рол З-он.. .... . - ,,, -,.,,.,, /:, -,,,.,,, .. 5 - г . 1.7а-пропадиенил-3гэтилеидиоксиэ,стра5(10), 9.{11)-диен-17р-,ол.а растворяют,в, 55 50 мл метанола, и. 1,5 мл 11,н,. водной:,соляной кислоты и держат 30 мин при 30°С. После разбавления 100 мл воды эстрагируют продукт метиленхлоридом (пять раз по 15 мл):Пбслё выпаривания просушенного раствора метиЛен- 60 хлорида получают чистый 17а-пропадиенилэстра-4,9(10)-диен-17р-ол-3--ои как некристал- . лический продукт с ультрафиолетовым спектром в этаноле: Лтах 302,5 им; ,100; с NMR спектром с отдельной линией -спектра 65 5 10 15 при 5,1 ррп1 и 1,08 ррт, а также инфракрасным спектром с 3590 см- и 1950 см-, т. пл. 110-Пб С. Д. 17р - Ацетокси - 17а - пропадиеиилэстра4,9(10)-диен-3-он. Смесь, состоящая из, 0,05 г гидрида кальция и 5 мл ангидрида; уксуч:ной кислоты кипятят 1 час с обратным холодилышком. Затем прибавляют 0,5 г 17сс-нропаднепилэстра-4,9(10)диен-17р-ол-3-опа и кнпягят дальше 3 час с обратным холодильником. После охлаждения смесь выливают на .лед. Затем. экстрагируют метиленхлрридом и .промывают раствор метиленхлорида насыщенным водцым, раствором .карбоната вдт.рия..и затем водой, После просушивания над безводным сульфатом натрия смесь выпаривадот. Маслянистый, .остаток очищают, тонкослойной хроматографией на. силикагел.е (хлорофор.м. и.метанол 98,: .2). Получарт, 17р-ацетокси-.,17а-пропади.енилэстра-4 9(10).-,233,4° ( в хлорофордиен-З-он. с ме). - V-. - Пр-едмет и-з о б р е т е н и я 1. Способ получения, замещеннътх стероидов формулы ,..-.,, ; V----V(;H(CH, где RI - алкил с 1-3 атомами углерода, R2 - атом водорода, .-метил или алканоил с 2-4 атомами углерода, R4 - атом водорода, окси- или алканоилоксигруппа с 2-4 атомами углерода, . . .: . ,, -, . Z -обозначав кольца А- и В и имеет следующие значения