СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОКСИМОВ 3-КЕТО-17а ПРОИАДИЕНИЛ СТЕРОИДОВ Советский патент 1974 года по МПК C07C249/08 C07C251/44 

1

11ре,1,лагается способ ьолучення иовы.х v зиологнчсскн.х активных coejuiiciinii - оксилкл5-3- кото-17а- ;ропадиен лстер011дог5.

Известен способ получения оксима но 17кетогруипо ацетата 6-дегидропрегненолон,1, KOTOpbiii заключается во взаимодействии а:о тата 16-дегидропрегнеиолон; с солянокислым ;ндрокс11ламииом и пири.ииом в С1;ирте.

Прсд.чагасМ) сиосоо от.тичается от изнссг1 -ого тол, что окспмы получают по 3-кс1ог)у;Тпо 17с-;-п)Г)па.икИи.1сгероидов, образукицисся при э1ом Hi;Bb:e соед}1пения об./шдают высокий физиологической активностью.

Онисывастся снособ иолумення .iOB 3|(.ТО 17;х-1:г.)) ф;).лы 1

ОН

;-П1-С :СИт.

R.

:./ Чх

N ,1 I И

R(;

где R означает атом водорода илн алканоильную груипу с 2- 4 углеродными атомами; RI - - нсразветв.юнпая ; лкил 11;1Я группа с. 1-3 атомами углерода;

2

X и Y вместе означают двойную С-С-связь и RO - атом водорода или X означает р-атом водорода, Y-а-атом водорода или сб-мстильную группу, а Rg озиачает водород или NieTiKTbHyio груипу, нричем, если Y означает а-мстильную группу, то Rj - водород,

заключаю пиПся в том, что соединения фсрм -лы 2

.. ..J tU-CK-C-CHi

М I.J

-.о

где R;, R2, X н Y )r указа -иь;е значения, иодвсргаот взаимодействию с гидрокс ;ламином и,1и с о;1ной из его кислотяо-аддитн ны.х солей и образующийся проду;чт формул:1 илн вы.деляют в внде оксима, илт: пос.те; НИИ подвергают ацилированию алпфатическнм анилирующнм агентом, после чего выделяют известными приемами.

Реакцию взаимодействия соединений формулы 2 с гндроксиламином или одной из его кислогно-адд ТИ И;лх солой прпвод-т обкчпс в безводной среде, предпочтительно в инертном органическом растворителе, налример, в низшем спирте - метаноле или этаноле. Целесообразно, чтобы температура реа-кции была ниже, чем температура кипения реакционной среды, например комнатая температура. ГидрОКсиламин можно получить в процессе реакции или отдельно взаимодействием соли гидроксиламина, например хлоргидрата гидроксиламина, с основанием, например ацетатом натрия, гидроокисью натрия или пиридином. Если для получения гидроксиламина применяют пиридин, то избыток его может служить растворителем для последующей реакции взаимодействия с соединениями формулы 2. В качестве соли гидроксиламииа предпочтительно употреблять соль слабой кислоты, в частности ацетат гидроксиламина, так как при взаимодействии с соединениями формулы 2 из-за чувствительности к кислотам 17-1Пропадиенилостатка следует избегать слишком кислой реакционной среды, т. е. рН среды должен быть не ниже 3. Ацилирование образующихся оксимов происходит с помощью алифатического ацилирующего агента, который может вводить алканоильную группу с 2-4 углеродными атомами, например при помощи алифатических кислот с 2-4 углеродными атомами или их ангидридов. Взаимодействие желательно нроводить в присутствии связывающих кислоту средств и при умеренной температуре. Инертный органический растворитель можно однако заменить избытком ацилирующего агента, если ацилирующий агент являете жидким в условиях реакции. Для введения ацетильной группы предпочтительно использовать смесь уксусно-го ангидрида и пиридина. При ацилировании по предлагаемому способу следует по возможкости избегать сильно кислых ацилирующих средств, так ка,к в сильно кислых условиях 17-пропадиенильный остаток не стоек. Синтезированные таким образом соединения формулы 1 известным образом выделяют и очищают. Соединения формулы 1 могут также быть получены в виде их син- и антиизомеров, если полученные смеси этих изомеров разделить известным методом, например хроматографией. Пример 1. Оксим 17ос-проладиенилэстра4-ен-17р-ол-3-она. Раствор 5 г 17сс-цропадиенилэстра-4-ен-17рол-З-она в 42 .мл абсолютного этанола перемешивают с раствором уксуснокислой соли гидроксиламина, полученной из 3,32 г хлоргидрата гидроксиламина и 11,3 г тригидрата ацетата натрия в 42 мл абсолютного этанола, причем образовавшийся осадок отфильтровывают. Полученную смесь держат в течение 0,5 час при комнатной температуре, затем разбавляют водой и выпавший осадок отфильтровывают. Он состоит из оксима 170:пропадиенилэстра-4-ен-17р - ол-З-опа, т. пл. 101 -IG-rC. Пример 2. Оксим 17а-нропадиенилэстра4,9(10)-диен-17р-ол-3-она. Раствор 5 г 17а-пропадиеннлэстра-4,9(10)диен-17р-3-она в 42 мл абсолютного этанола перемешивают с раствором уксуснокислой соли гидроксиламина, iнoлyчeннoгo по описанному в примере 1 способу. Образовавшуюс; смесь оставляют стоять в течение 0,5 час при комнатной температуре, после чего разбавляют водой и осадок отфильтровывают. Он представляет собой оксим 17а-пропадиенилэстра-4,9(10)-диен-17р-ол-3-она, т. пл 93- 119°С. Прнмер 3. Оксим 13-этил-17с.-пропадиенилгон-4-ен-17|3-ол-3-она. Аналогично способу, описанному в примере 1, заменяя 17а-иропадиенилэстра-4-ен-1713ол-З-он примерно эквивалентным количеством 13-этил-17а-пропадиенилгон-4-ен-Г/|3-ол3-она, получают оксим 13-этил-17я-пропадиенилгон-4-ен-17р-ол-3-она. Пример 4. О.ксим 11р-метил-17а-пропадиенилэстра-4-ен-17р-ол-3-она. Аналогично способу, описанно:му в примере 1, заменяя 17а-пропадиеннлэстра-4-ен-17рол-З-он примерно эквивалентным количеством 1 lpj-метил - 17а - проладиенилэстра - 4-ен17|3-ол-3-опа нолучают о-ксим 11р-метил-17апропадиенилэстра-4-ен-17р-ол-3-она. Прнмер 5. N-ацетат оксима 17о.-пропадиенилэстра-4-ен-17р-ол-3-она. К раствору 3 г оксима 17а-пропадиенилэстра-4-ен-17р-ол-3-она, приготовленного по примеру 1, в 30 мл пиридина прибавляют 10 мл ангидрида уксусной кислоты и полученную смесь оставляют стоять в течение 1 час при комнатной температуре. После этого разбавляют льдом, водой и образовавшийся 1 -ацетат оксима 17а-:Пропадиенилэстра-4ен-17р-ол-3-она отфильтровывают. Пример 6. Оксим 9а-метил-17а-проладиенилэстра-4-ен-17р-ол-3-она. .Аналогично способу, описанному в примере 1, заменяя 17а-пропадиенилэстра-4-ен-17рол-З-он эквивалентным количеством 9с ;-метил17а-пропадиенилэстра-4-ен17р-ол-3-она получают оксим 9ос-метил-17а-пропадиенилэстра4-ен-17р-ол-3-она. Пример 7. Разделение изомеров. Оксим 9а-.метил-17а-проладиенилэстра-4ен-17р-ол-3-она, полученный аналогично примеру 6, представляет собой смесь изомеров, которую разделяют па отдельные компоненты при применении пластинок силикагеля, причем в качестве растворителя используют смесь этиланетата и бензола (1:9). Изомерные формы удается выделить, так как одна них (полоса) движется быстрее, чем другая. УФ-спактры изомеров (в метаноле): .„а,сс 242 ммк; е (1%, 1 см)530 Хмако 244 ммк; е (1%, 1 см)443 ИК-спектр (в хлороформе) смеси, а также отдельных изомеров показывает слабое поглон1,ение при 1630 , что свидетельствует о наличии в положении 3 оксима. при наличии З-оксогрушпы по лиии-иис и эюи области было бы больше.

Пример 8. Разделение изомеров 17а-пропадиенилэстра-4-е11-17р-ол-3-011а.

320 мг оксима 17а-пропадиенилэстра-4-ен17(3-ол-3-она, полученного в примере 1 в виде смеси изомеров, растворяют в 9 мл ацетона. Раствор наносят на пластинку длиной 100 см и шириной 20 см, покрытую слоем силикагеля толш,иной 1 мм. Пластинку проявляют с ,помош,ью смеси этилацетата и бензола (1 :9), причем смесь наносят иа всю ширину пластивки, в результате в УФ-свете проявляются два различпых соединения. Эти соединения элюируют с помощью этилацетата, полученные элюаты упаривают досуха и получают более полярный (медленнее двнжуш,ийся) изомер и менее полярный (более быстро движущийся) изомер, для которых определяют УФ-опектры (в этаноле):

..макс 244 ммк; е (1%, 1 см)446

Лмакс 239 ммк; 8 (1%, 1 см)606

Лри.мер 9. Разделение изомеров окснма 17а-1ПрОПадие11илэстра-4,9(10)-диен - 17р - ол3-она.

316 мг оксима 17а - пропадиенилэстра4,9(10)-диен-17р-ол-3-она, полученпого в примере 2 в виде смеси изомеров, разделяют на изомерные формы согласно описанному и примере 8 способу, причем получают более полярный (медленно движущаяся полоса) и менее полярный (более быстро движущаяся полоса) изомеры, для которых определяют УФ-спектры (в этаноле):

/.макг 291 ммк; в (1%, 1 см)772

Лмокс 284 ммк; к (1%, 1 см)862

Более полярный изомер плавится после не- 40 рекристаллизации из апетопа/гексаиа (1:1) при 139--14 PC.

П р : л м е т изобретения

Способ полученпя окси: 1ов 3-кето-17а-пропадиепплстсропдов формулы 1

RON

где R означает атом водорода или алканопльную группу с 2-4 углеродными aтoмa пI;

RI - неразветвленная алкпльпая r)yiina с 1-3 атомами углерода;

X II У вместе означают двойную С-С-связь II Ra - атом водорода или X означает р-атом водорода, Y-а-атом водорода или а-метпльную группу, а R2 означает водород плп метильную группу, причем, если Y означает аметильпую группу, то R2 - водород,

отличающийся тем, что соединения формулы

рОН

Rn.x-xVjA--CH C CH2 Ц,

где R,

имеют указанные зпачеН11 я,

подвергают взаимодействию с гпдрокспламипом или с одной пз его кислотно-аддитивных солей и образуюпип 1ся продукт фop iyльl 1 или выделяют в виде окспма, или последний подвергают апплироваппю алифатическим апилирующим агеигом, после чего выделяют известными приемами.