СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИНОКИСЛОТ ИЛИ ИХ ПРОИЗВОДНЫХ Советский патент 1973 года по МПК C07C227/16 C07C229/34 

1

Изобретение относится к способу получения новых производных аминокислот, которые могут найти нрименение при сич1тезе физиологически-активных соединений.

Способ получения «овых соединений основан на известной реакции конденсации фенола С функциоиальными замещенными карбоновых кислот в Присутствии катализаторов Фриделя-Крафтса. Однако, в изобретении с использованием этой реакции получены новые, не описанные в литературе соединения, которые могут найти нрименение в синтезе фармацевтических препаратов.

Согласно изобретению предложен способ получения соедине-|ия общей формулы I

(йОг.

где R,-водород, окси- или низшая алкоксигрупна, низший алкил, га.чоид или аминогруппа; 11--целое число от 1 до 3; Ra - водород или низший алкил; Ra -ОКСИ-, низшая алкокси-, моноилн днзамещеииая низшим ; лкилом агчиногруппа; RI - водород, 1изший алкил, низший

алкаиоил или ароил; RG - водород или низи1ий алкил; RC и R - один из остатков оксигруппа, а

другой - низший алканоил. Способ заключается во взаимодействии соединения общей формулы И иредпочтителыш в виде L- или DL-формы,

(Ri)

/

СН -С-СОКз,

/- 4

R7

Rb

где один из |0статков Re или R - водород, а другой оксигруПпа, а все остальные обозначения соответствуют вышеуказанным, с функциональным производным низшей карбоновой кислоты, например галогенидом кислоты, в присутствии катализатора Фриделя-Крафтса с последующим гидролизом в случае необходимости и выделении целевого продукта известным способом В свободном виде или в виде соли. В случае необходимости полученный рацемат разделяют на оптически активные формы одним из известных способов.

В качестве катализатора Фриделя-Крафтса может быть использована сильная кислота Льюиса. Реакцию целесообразно проводить в присутствии инертного к реактивам ФриделяКрафтса растворителя, на пример нитробензола, хлорбензола, сероуглерода и других. В качестве функционального производного низшей карбоновой кислоты могут быть использованы ангидриды и галоидангидриды кислот. Реакцию целесообразно проводить при О-200°С.

flip и мер 1. В раствор 21,2 г хлористого алюминия в 80 мл нитробензола при комнатной температуре добавляют 7,24 г Ь-ти,розина, который растворяется при перемешивании через несколько часов. По добавлении 3,45 мл ацетилхлорида исходную смесь в течение 6 час разогревают до 100°С, причем раствор постепбнаю становится вязким и затем затвердевает. После охлаждения до комнатной температуры затвердевшую массу добавляют в 40 мл концентрированной соляной кислоты и 200 г льда. Водную фазу экстрагируют тремя порциями этилацетата по 200 мл каждая, после чего оставшийся прозрачный водный раствюр концентрируют до объема 50 мл. Реакционный продукт, выделяющийся в -виде кристаллов, после отстаивания при 0°С отфильтровывают на нутче, сырой продукт перекристаллизовывают из малого количества полуконцентрироваНной соляной кислоты. После высушивания над гидроокисью калия и пятиокисью фосфора выход З-ацетил-Ь-тирозин хлоргидрата составляет 7,2 г (69 вес. %), точка разложения 227-228°С, ag -3,2° ( в воде).

Пример 2. Аналогично примеру 1, исходя из L-тирозина, получают З-Пропионил-Lтирозин хло ргидрат с т. разл. 223-225°С;

. 25

-1,3° ( вводе).

Пример 3. В 110 мл нитробензола последовательно добавляют 26 г безводного хлористого алюминия, 7,9 г ацетилхлорида и 11,3 г Ы-ацетил-Ь-тирозина. Приблизительно через 10 мин добавки растворяются. Затем раствор в течение 5 час разогревают до 100°С. Вязкую, темно-коричневую реакционную смесь охлаждают до 20°С и разлагают смесью 250 г льда и 25 мл концентрированной соляной кислоты. Добавляют 60 г хлористого натрия и смесь экстрагируют двумя порциями этилацетата по 500 мл каждая. Органические вытяжки дважды промывают насыщенным раствором поваренной соли по 100 мл и затем трижды экстрагируют 2 п. содовым раствором по 50 мл. Содовые вытяжки доводят посредством концентрированной, соляной кислоты до значения рН-1. Подкисленный раствор освобождают в вакууме от остаточных органических растворителей и затем в течение 14 час охлаждают до 4°С.

Выделенные кристаллы отфильтровывают и перекристаллизовывают из воды при добавлении активного угля. Получают 7,1 г (52 вес. %) N-3-диaцeтил-L-тиpoзинa с т. пл. 142-143°С, 0,20,22,4° ( в ацетоне).

Пример 4. Процесс ведут аналогично примеру 1, однако при продолжительности реакции в 20 час, получают, исходя из 5-хлорL-тирозина, 3-ацетил-5-хлор-Ь-тирозин хлоргидрат с т. пл. 231°С (с разложением).

11 р и м е р 5. 35,35 г хлористого алюминия в виде порошка при комнатной температуре растворяют в 133,5 мл нитробензола. Затем добавляют 12 г 1-тирозина и 5,75 мл ацетилхлорида. Смесь нагревают в течение 6 час до

, после охлаждения добавляют в 66,5 мл концентрированной соляной кислоты и 335 мл ледяной воды. Водную фазу отделяют, вымывают тремя порциями этилацетата по 350 мл каждая, концентрируют до 100 мл и охлаждают, носле чего отфильтровывают выкристаллизовавшийся продукт реакции. После двукратной нерекристаллизации из 5 н. соляной кислоты получают 7,7 г 4-ацетил-ОЬ-Л1тнрозин хлоргидрата с т. пл. 217-220°С.

Пример 6. Во взвесь 33,9 г За-диметилDL-тирозина в 340 мл нитробензола добавляют 71,3 г безводного хлористого алюминия. После растворения всего количества хлористого алюминия (нриблизительно через

10 мин) в раствор добавляют 13,6 г ацетилхлорида. Затем смесь в течение 18 час разогревают при перемешивании до 105°С. Вязкую реакционную смесь затем охлаждают до 50°С и выливают в смесь 1000 г льда и 100 мл

концентрированной соляной кислоты. Затем один раз экстрагируют 1400 мл простого эфира и один раз 700 мл простого эфира; соединенные экстракты дважды вымывают 2 н. водным раствором соляной кислоты по 200 мл.

Соединенные водные экстракты при 40°С и при давлении 12 мм рт. ст. концентрируют до объема 400 мл н затем в течение 12 час охлаждают до 4°С. Выделившиеся кристаллы отфильтровывают и по добавлении активного

угля перекристаллизовывают из 5 н. водного раствора соляной кислоты, получают 33,7 г 3-ацетил-а,5-диметил-ОЬ-тирозин хлоргидрата в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 251--255°С.

Пример 7. В 300 мл нитробензола последовательно добавляют 80 г хлористого алюминия и 39 г З-бром-Ь-тирозина. По растворении вводят 13,1 г ацетилхлорида и реакционную смесь в течение 18 час перемешивают

при 120°С (температура бани).