СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКИХ ТРИС- Советский патент 1973 года по МПК C07C405/00 

Данное изобретение относится -к новому способу получения не описанных в л.итературе солей простагландинов, в частности кристаллических трис- (оксиметил) -аминомета«овых солей простагландинов РОЕз или РОР2а Известен способ получения щелочноземельных ,или аминосолей простагландинов, за ключаюпдийся в том, что соответствующий простагландин обрабатывают основанием, например карбонатом «атрия, или амином с выделени- ю ем целевого продукта известными приемами. Одиако соли, полученные по известному способу, не всегда отличаются достаточной растворимостью в воде, растворителях, а также стабильностью, что затрудняет .их применение в 15 фармакалогии. С целью получения продукта, обладающего повыщенной растворимостью в воде, растворителях, а также стабильностью, предложен способ получения кристаллических трис-(оксиме- 20 тил)-аминометановых -солей простагландинов PGE2 или PQFsc, , заключающийся в том, что раствор простаглапдинов общей формулы 5 25 30 в полярном растворителе подвергают взаимодействию с раствором трис-(оксиметил)-аминометана в воде или в полярном органическом растворителе при температуре от -20 до -f-85°C с последующим выделением целевого продукта известными .приемами. В предложенном способе желательно использовать эквивалентное количество простагландина и трис-(оксиметил)-аминометана, так как последний почти нерастворим в та-ком полярном растворителе, как ацетонитриле, и в случае его избытка он будет выпадать в осадок и загрязнять полученную соль. При использовании количества амипа меньше эквивалентного часть простагландина остается в ацетонитриле непрореагированной, так как солеобразование и кристаллизация .происходят в смеси ацетонитрила .и воды. Важно, чтобы пропорция ацетонитрила и воды соответствовала максимальному количеству соля, кристаллизуемой из смеси растворителя. Должно использоваться достаточное количество воды для образования и перенесения гомогенного раствора трис-(оксиметил)-аминометана в ацетонитрильный раствор простагландина. Но использова-ние воды в количествах существенно больщих, чем максимальное количество, будет требовать использования избыточных количеств ацетонитрила. Для, каждого объема воды должно использоваться от 100 до 200 объемов ацетонитрила. Использование существенно меньших количеств ацетонлтрила будет приводить к тому, что в смеси ацетонитрила и воды будет излишне удерживаться целевая соль. Использование больших количеств ацетонитрила излишне и неэкономично. Подходящее и соответствующее количество воды 3 мл на I г трис-(оксимет.ил)-аминометана, но яе менее, потому что растворимость амина в воде около 0,5 г на 1 мл лри 25°С. Использование больших количеств воды требует избыточного количества ацетонитрила.

Причем в случае использования в количестве одного из исходных .веществ раствора трис(оксиметил)-аминометана в полярном органическом растворителе процесс ведут при добавлении в реакционную смесь менее полярного оргаеического растворителя.

В качестве полярного органического растворителя можно использовать такие водосмещивающиеся растворители, как диметилсульфо«сид, диметилформамид, тетраметилмочевина, сульфолан, метанол, а в качестве менее полярного органического растворителя, смешивающегося с этими полярными растворителями применяют такие, как ацетонитрил, пропионитрил, бутиронитрил, дихлорметан, метилпропилкетон, диэтиловый эфир, хлороформ.

Желательно в качестве другого исходного вещества использовать проста-гландин PGE2 и процесс вести сначала при - 20-30°С, затем охлаждая до -20-0°С и опять при Ч-20

-зо°с.

Если же в предлагаемом способе используют водный раствор трис-(оксиметил)-аминометана, то процесс ведут сначала при 65- 85°С, а затем при охлаждении до 20 - 30°С.

Причем, лучше водный раствор амина медленно при энергичном перемешивании добавлять к горячему раствору простагландина.

Выпавшие кристаллы отфильтровывают или центрифугируют, промывают менее полярным растворителем, высушивают.

В случае необходимости перекристаллизации полученные соли можно растворять .в воде (от 1 до 3 .ил на 1 г соли) при добавлении этого раствора к нагретому до 65-85°С полярному растворителю с последующим охлаждением до 20-30°С. Кроме того, при перекристаллизации полученные соли можно растворять в полярном растворителе при добавлении менее полярного растворителя при температуре от -20 до 40°СПолученные кристаллические соли негигроскопичны, быстро и полностью растворяются в воде и обычных растворителях.

Данное изобретение иллюстрируется примерами.

Пример 1. Кристаллическая трис-(оксиметил)-аминометановая соль PGFza Раствор трис- (оксиметил)- аминометана (1,645 г) в 3,0 мл воды при 60°С добавляют при интенсивном перемешивании к раствору РОР2а (5,00 г) в 700 мл ацетонитрила, который

доводят до точки кипения. Смесь затем охлаждают до 55°С, помещая сосуд в холодную воду, а затем до 25°С при обычных условиях. В точке помутнения (около 50°С) стенки сосуда (стеклянного) ниже поверхности жидкости интенсивно потирают стеклянной палочкой. Затем смесь выдерживают при 25°С в течение 12 час. Выпавшие кристаллы отфильтровывают под азотом, промывают на фильтре 50 мл

ацетонитрила, затем сушат, пропуская азот, нагретый до 50°С, через слой кристаллов на фильтре 1 час. Полное высушивание проводится в печи 70°С в течение 2 час. Получают 5,965 г трис-(оксиметил)-амииометановой соли PGFaa в кристаллической форме; т. лл.

100-юге.

Следуя методике примера 1, но используя несколько кристаллов продукта примера I вместо поскребывания стеклянной палочкой

получают ту же самую соль в свободнотекучей кристаллической форме с той же самой температурой плавления.

Пример 2. Кристаллическая трис-(оксиметил)-аминометановая соль PGEg

Следуя методике примера 1, но используяРОЕз вместо Р0р2а получают свободнотекучие кристаллы трис-(оксиметил)-аминометановой соли PGE2.

Пример 3. Кристаллическая трис-(оксиметил)-аминометаьк вая соль PGEz.

Раствор трис-(оксиметил)- аминометана (36,5 мг) в 0,4 мл диметилсульфоксида добавляют к растБору PGE2 (116 мг) в 1 мл ацетонитрила при 25°С. Затем постепенно добавляют к этой смеси с перемешиванием 3 мл ацетонитрила. В этой точке, смесь «емного м утнеет. Затем добавляют дополнительное количество ацетонитрила (15 мл) с перемешиваН|Ием, и смесь охлаждают до 0.°С, а далее медленно:

нагревают до 25°С. Хлопьевидный осадок свободнотекучих кристаллов отделяют от .раствора при фильтрации- под давлением- азота, промывают на фильтре ацетонитрилом и высушивают пропусканием азота через сомлей

кристаллов при 25°С в течение 15 мин. Полное высушивание проводят -при пониженном давлении при 30°С в течение 24 час- Получают 80 мг трис-(оксиметил)-аминометановой: соли PGE2 в кристаллической форме; Rt 0,

TLG-EtOAC+3%HOAC.

Следуя методике примера 3, но используяиндивидуально диметилформамид, метанол, тетраметилмочевину вместо диметилсульфоксида получены те же самые свободнотекучиеКристаллы соли. Также следуя методике примера 3, но используя индивидуально метилпропилкетон, диэтило1вый эфир, хлороформ „ Дихлормета-н, бутиронитрил вместо ащетонитрила получены те же самые сво-бод нотекучие

кристаллы соли.

Пример 4. Свобод потёку ЧМ.Я кристалличе екая трис-(оксиметил)-аминометановая соль.

Трис-(оксиметил)-ами,нометан (48,4 мг) добавляют с перемешиванием к раствору PGEz

(140,8 мг) в 0,8 мл диметилформамида. Постепенно к полученному раствору с перемешиванием добавляют 150 мл ацетонитрила при 25°С. Смесь -выдерживают при 25°С в течение 24 час под азотом. Образующиеся кристаллы отделяют,, промывают, сушат,«ак описано в примере 3. Получают 50мг трис-(оксиметил)-аминометановой соли PGE2 в кристаллической форме; т. лл. 94,2-95°С.

Следуя методике примера 4, но используя сульфалан вместо диметилформамида, получают те же самые кристаллы соли.

Предмет изобретения

1. Способ получения кристаллических трис(оксиметил)-аминометановых солей простагландинов PGEs или PGFsa отличающийся тем, что ipacTBOp простагландина общей формулы

X

ОООН

в полярном растворителе подвергают взаимодействию с раствором трис-(оксиметил)-аминометана .в воде или полярном органическом растворителе при температуре от -20 до +85°С с последующим выделением целевого продукта .известными приемаМИ.

2.Способ по п. 1, отличающийся тем, что в случае .использования раствора трис-(оксиметил)-адшнометана в полярном органическом растворителе -процесс ведут при добавлении менее полярного растворителя, например ацетонитрила.

3.Способ по тт. I и 2, отличающийся тем, что в случае использования раствора трис(оксиметил)-ам.инометана .в полярном оргаиическом растворителе процесс ведут при температуре от -20 до +40°С.

4- Способ по пп. 1-3, отличающийся тем, что процесс ведут при использовании эквивалентных количеств раствора простагландина и трис-(оксиметил)-аминометана.