СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ О-ДЕЗАЦЕТИЛ-7-\-АЦИЛАМИНО- ЦЕФАЛОСПОРАНОВЫХ КИСЛОТ Советский патент 1974 года по МПК C07D501/06 A61K31/545 C07D501/32 

Изобретение относится к способу получения новых производных ациламипоцефалоспораповой кислоты, которые превосходят по своим свойствам аналогичные соединения и могут найти применение в фармацевтической промышленности. Основанный на известной реакции ацилирования амипосоедннений предлагаемый способ получения О-дезацетил-7-Ы-ациламиноцефалоспорановых кислот общей формулы R, V -K CHrO-C-NH-(C)--R, соен о где - ацильный остаток замещенной на циклический радикал низщей алканкарбоповой кислоты, который содержит свободную аминогруппу, связанную с атомом углерода алифатической цепи; Й2 - водород или незамещенный или замещенный на один или несколько галоидов низший алкил; п - Q или 1, заключается в том, что соединение общей формулы ,#г-К.,ЛсН7-0 С-КН-(С)-Кг соон о о где R2 и п имеют вышеуказанное значение, или его защищенное в положении 4 производиое, например сложный силиловый или станннлоБый эфир, ацнлируют ацилирующим агентом, содержащим группу Rj, имеющую выщеуказанное значение, таким, как кислота общей формулы RI-ОН пли ее кислотноаддитивная соль, галоидангидрид кислоты, N-карбоксиантидрид этой кислоты (ангидрид Льюиса), преимущественно в среде органического растворителя, с последующим отщеплением защитной группы, если она имеется. Реакцию можно проводить в присутствии разбавителей или растворителей или их смесей, в 1при1сут1ствии конденсирующих атбнтов и/или катализаторов, если необходимо, нри охлаждении или нагревании и/или в закрытом сосуде под давлением и/или в атмосфере инертного газа, например в атмосфере азота. Циклический радикал в получаемых соединениях может быть замещен на низший алкил, наиример метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил или трет-бутил, низшую алкоксигруппу, например метокси, этокси, н-пропокси или изопропокся, галоид, например фтор, хлор илн бром, трифторметил н питрогрунпу. Полученные соединения могут быть выделены в виде смесей изомеров, например рацематов, или чистых изомеров, например антиподов. Из низших алканкарбоповых кислот общей формулы RI-ОН можно назвать соответственно замещенную муравьиную, нропионовую, масляную, изомасляную, валериановую, изовалериановую, метилэтилуксусную, триметилуксусную или каироновую кислоту, нредпочтительио уксусную кислоту.

Циклический заместитель низшей алкаикарбоиовой кислоты может быть насыщен или ненасыщен, может иметь циклоалифатические или ароматические свойства и содержать гетероатомы, например атомы серы, кисло1рада или азота.

Из циклоалифатических заместителей можно назвать замещенные циклоалифатические остатки углеводорода, содержащие 3-8, предночтительно 5 нли 6 атомов углерода в цикле, такие, как циклоалкил, наиример циклоцропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, цнклогеитил, циклооктил, или диклоал-ке-нил, например 1-,2-ил,и З-цикл-опенте шл, 1-,2- или З-циклогексенил, I-, 2-, 3- или 4-циклогептенил.

К ароматическим заместителям относятся замещенные монокарбоциклические и гетероциклические остатки, такие, как фенил, ннридил,тиенил или фурил.

Защитную грунпу, нанример этерифицированную карбоксильную или ацилоксикарбонильную группу, можно легко пзреводить в карбоксильную группу при восстановлении в кислых, нейтр.альных или слабоосновиых условиях водородом в момент его выделения.

Например, карбалкоксигруппу, в которой низший алкил содержит в р-положении атомы галогена, в частности хлора, предпочтительно карбо-2,2,2-трИ|ХЛ01рэтоиси- и карбо-2-йодэтоксигруппу, при-обработке водородом в момент его выделения в кислых или нейтральных условиях, например при обработке цинка низщей алканкарбоновой кислотой, такой, как 90%-ная уксусная кислота, или в присутствии сильного восстановителя, например ацетата кобальта, в водной среде переводят в свободную карбоксильную группу.

Карбал1Кожси Г|р у1П1пу, в которой низщий алКил полиразветвлен в а-положеиии и/нли содержит в а-положении ароматические остатки, например фенил, 2-фурил, такую, как карбо-трег-бутилокси-, карбо-грег-пентилокСИ-, карбоднфенилметокси- или карбо-2-фурфурилоксигруппу, а также карбоциклоалкоксиrpyinny, IB которой цнклоалкил представляет собой полициклический остаток, такой, как карбоадамантилоксигруппа, можно переводить в свободную карбоксильную группу при обработке надлежащим кислым средством, таким, как сильная органическая кислота, предпочтительно галоидсодержащая низщая алканкарбоновая кислота, в первую очередь трифторуксусная кислота.

Известным образом можно переводить получаемую соль в свободное соединение или получаемое соединение в соль. Чаще всего получают соли щелочных (натрий или калий)

или щелочиоземельных (магний или кальций) металлов, соли аммония или органических оснований (триалкиламин, например триметиламин нли триэтиламин, или N-алкилаза5 циклоалкан, например 1- у1етилпирролидин или 1-этилпиперидин, дибепзилэтилендиамин или прокаин). Их можно изготовлять, например, при обработке свободных соединений или внутренних солей основными соедннения0 ми, нанример ионообменниками.

Кислотно-аддитивными солями являются в первую очередь соли сильных неорганических кислот, таких, как соляная, бромистоводородная или серная, или сильных органических кислот, таких, как метансульфоновая, 2-оксиэтансульфоновая, д-толуолсульфоновая или трифторуксусная. Их можно получать, обрабатывая, например, свободные соединения соответствующими сильными кислотами, если желательно, iC помощью ионообменников. Внутренние соли, выступающие как амфотерный ион, можно получать, например, при обработке кислотно-аддитивной соли надлежащим слабоосновным иоиообмеиником, титровании основанием до изоэлектрической точки или обработке кислотой соли с основанием.

Пример. В колбе для сульфирования с мещалкой, термометром и стеклянным элек0 Т(родом растворяют 1,68 г 3-(р-хлорэтилкарбамоил)-метил - 7-аминоцеф-в-ем - карбоновой кислоты в 25 мл воды при постоянной величине рН 6,0, р.азбавляют 100 мл ацетона, охлаждают до 0°С, при интенсивном перемешивании и охлаждении в течение 20 мин добавляют небольшими порциями 1,13 г твердого гидрохлорида D (-)-с4-фенилглицилхлорида, при рН раствора, равном 2, добавляют по каплям разбавленный раствор едкого натра,

0 поддерживая рН 2, затем доводят рН до 5, удаляют ацетон в вакууме и фильтруют водный раствор через колонну (d 2,1 см, h 9 см с сефадексом СМ 25 С (Н+ форма). Элюат (желтоватый раствор), содержащий целевой

продукт, подкисляют до рН 4,6 и концентрируют в вакууме до небольшого объема.

Получают О-дезацетил-О- (М-|3-хлорэтилкарбамоил)-7-Ы- (-) - а-фенилглицил - аминоцефалоспорановую кислоту в виде внутрен0 ней соли.

Для тонкослойной хроматографии на силикагеле используют систему / - этилацетат: пиридин : ледяная уксусная кислота : вода (62 : 21 : 6 : 11) и си1стему 2-н-,бутанол : ледя5 ная уксусная кислота : вода (67:10:23).

Для полученного соединения R,-) 0,08 и R/2 0,24.

УФ-спектр (0,1 н. NaHCOs): Хмзкс 258 яи1 (е 8050).

0 ИК-спектр (вазелиновое масло), мк: 3,13, 5,62, 5,69, 5,85, 6,91, 6,20, 6,45, 6,60, 7,40, 7,78, 7,98, 8,42, 8,78, 9,35, 9,67, 10,30, 12,27, 12,97, 14,43.

Для синтеза исходного вещества 5,50 г

5 -92%-ной 7-аминоцефалоспорановой кислоты

взвешивают в 80 мл воды, доводят рН до 7,0, используя 18,5 мл 0,94 н. водного раствора тритона В, фильтруют, доводят рН фильтрата до 7,3, нагревают до 35°С в термостате, добавляют двумя порциями 120 мг очищенной эстеразы Вас. subtitis 6633, поддерживая рН 7,3 с помощью 0,94 н. раствора тритона В (за 7 час реакции израсходовано 14,3 мл раствора тритона В). Добавляя но каплям муравьиную кислоту, доводят рН до 6,5, осветляют раствор активированным углем, упаривают желтый раствор в вакууме до 70 мл, разбавляют тем же количеством метанола и добавляют муравьиную кислоту. Полученную суспензию охлаждают 20 мин в ледяной ванне, фильтруют, остаток светло-бежевого цвета промывают на нутче водой, 60%-ным водным метанолом, метиленхлоридом и простым эфиром, высушивают в вакуум-эксикаторе, затем в высоком вакууме в течение ночи .и нолучают 3,093 г мелкокристаллической О-дезацетил-7 - амнноцефалоспорановой кислоты в виде светло-желтого порошка, + 144 ± 1° (с 1,023%, 0,5 н. NaHCOs).

УФ-спектр (0,1 н. NaHCOs): Ямакс 263 нм (s 7600).

0,916 г О-дезацетнл-7-аминоцефалоспорановой кислоты взвешивают с 60 мл абсолютного метиленхлорида, добавляют 0,56 мл триэтнламина н 1,02 мл окисн бнс-(три-к-бутилолова), наблюдая почти полное растворение осадка. При интенсивном перемешивании в течение 5 мин. добавляют по каплям 7,7 мл 10%-ного раствора р-хлорэтилизоцианата в абсолютном метиленхлориде, выдерживают 1 час при комнатной температуре, небольщое количество осадка отделяют на нутче, снабженном Hyflo, промывают осадок метиленхлоридом, к прозрачному фильтрату добавляют 2 мл воды и муравьиную кислоту ( 0,6 мл) до рН 3,5. Полученную суснензию охлаждают 1 час в ледяной ванне, светлол елтый продукт отделяют на «утче, высушивают в вакууме, создаваемом водоструйным насосом, и в высоком вакууме в течение ночи, и нолучают 0,723 г 3-(|3-хлорэтилкарбамоил)метил - 7-аминоцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты в виде мелкокристаллического бежевого норошка, + 99 + Г (с 1.023%, 0,1 н. NaHCOa).

УФ-шектр (0,1 н. КаНСОз): л. 264 нм (е 8950).

Аналогичным снособом нолучают соединения, Перечисленные в таблице.

Предмет изобретения

RI-NH-T-f

J-N CHrO-C-NH-lC),,-R

соен о о

где Ri - ацильный остаток замещенной на циклический радикал низшей алканкарбоиовой кислоты, который содержит свободную амииогруппу, связанную с атомом углерода алифатической цени; Кз - водород, незамещенный или замещенный на один или несколько галоидов низший алкил; п - О или I, отличающийся тем, что соединение общей формулы

N.CH2-0 C-NH-(C)-R

СООН

О

П

где R2 и п - как указано выше, или его защищенное в положении 4 производное, например сложный силиловый или станниловый эфир, ацилируют ацилирующим агентом, содержащим группу RI, имеющую вышеуказанное значение, таким, как кислота общей

формулы RI-ОН или ее К1Ислот1НО-аддити1Б,ная соль, ;галоидан:гид;рид кислоты, N- арбоксиангидрид этой кислоты (ангидрид Льюиса), с исследующим отщеплением защитной группы, если она имеется, и выделением продуктов в

свободном виде или в виде соли, переведением одной соли в другую, в виде смеси изомеров или разделением этой смеси на отдельные изомеры.

2. Способ по ц. 1, отличающийся тем, что процесс ведут в среде органического растворителя.