СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДПЫХ АЦЕТАНИЛИДА Советский патент 1973 года по МПК C07D233/42 

Изобретение касается способа получений новых производных ацетанилида, которые могут найти примеиеиие в фармацевтической промышленности.

Известен способ получения фенилкарбамонлэтилизотиомочевины оби1,ей формулы: -NR- СО - снг-- Шг- S - с:; где R, R и R - водород, низший алкил или циклогексил; Y - водород, метил, трнфторметил, или их солей, заключаюшинся в том, что соединение обш,ей формулы СП-(СЩ)- С подвергают взаимодействию с тиомочевиной обшей формулы: RNH-C-NRR где Y, R, R, R имеют выщеуказаниые зпачения, с последующим выделением продуктов в свободном виде или в виде их солей известными приемами.30

Предлагаемый способ основан на известной реакции н позволяет получить соединения со свойствами, отличными от свойств известных аналогичных соединений.

5 Описывается способ получеиия производных ацетанилида общей формулы 1 15 20 Т - СНЕ . NR-CO-CHa-S-C где RI и Rs одинаковые или разные, водород, галоген г.лн Ci-Сз-алкпл, RS и R-i - водород или один пз заместителей Rj и R., - С|-Сз-алкил или оксигруппа, а другой - водород; или кислотно-аддитивных солей соединений общей формулы I. Способ заключается в том, что соединения общей формулы II Y -lfE- СО - СНо -X где Ri и Rs имеют выи1еуказан1юе значепне и X обозначает галогеи, в частности хлор или бром, подвергают взаимодействию с соединеииями общей формулы III

a.

,N - CHE 5

S C

I

N - CHR 4 H

где Rs и R4 имеют вышеуказанное значепне, с последующим выделением целевых продуктов известным способом в свободном виде или в виде солей.

Реакцию взаимодействия соединений формулы II с соединениями формулы III целесообразно проводить в ипертиом органическом растворителе, например ацетоие, диметилформамиде или диоксане. Время реакции при этом составляет от 30 мин до 48 час, а температура варьируется в интервале от 25°С до температуры кипения иснользуемого растворителя.

Особенно выгодным для реакции обмена оказывалось кипячение реакционной смеси в течеиие 3-5 час. Для получения свободны.к оснований формулы I целесообразно прибавлять к реакционной смеси связывающее кислоту осиование, как триэтиламии или, нанример, карбонат натрия. При отсутствии связывающих кислоту средств получают соли галогенводородной кислоты соедииеиий формулы I, из которых можио освобождать осиоваиия известиым способом, например обработкой карбоиатом иатрия.

Полученные по предлагаемому снособу основания формулы I являются твердыми при комиатиой температуре, в даппом случае кристаллическими основными соединениями, которые можно переводить в их кислотно-аддитивные соли путем реакции обмена с надлежащими оргаиическими или неорганическими кислотами. Для этого особенно выгодными оказа.лись среди органических кислот то.луолсульфоновая, уксусная, малоповая яп1арная, яблочная, малеиновая и винная кислоты и из иероганических кислот - галогенводородные кислоты, а также серная, азотная и фосфорная кислоты.

Соедииеипя формулы II, которые исиользуют по предлагаемому сиособу в качестве исходиых соединений, можно получать подвергая, например, анилин или анилиновое производное формулы IV

NHn

где RI и Rs имеют вышеуказанное значение, реакции обмена с соединением формулы V

С1-СОСН,-Х

в которой X имеет вышеуказанное значение, в присутствии связывающих кислоту средств.

Исходные соединения формулы III или известны или могут быть нолучены известными методами.

Пример 1. 2,6-Диметил-2(2-имидазолип2-илтио)-ацетапилид.

Раствор 5,4 г (0,053 моль) Ы,Ы-этилентиомочевииы и 10 г (0,053 моль) 2,6-диметил-2хлор-ацетанилида в 200 мл сухого ацетона кииятят 3 час с обратным холодильником. После этого реакционную смесь охлаждают и отфильтровывают образовавшийся осадок. Твердое вещество кристаллизуют из смеси ацетопа/диметилформамида. Получают гидрохлорид 2,б-диметил - 2-(2-имидазолин-2-илтио)ацетанилида в форме ромбовидных белых плиток с т. нл. 196-198°С. Обработкой гидрохлорида водным paciBopOM карбоната натрия получа ют свободное оспование.

Пример 2. 2,6-Дихлор-2- (2-имидазолии2-илтио)-ацетанилнд.

Раствор 10,2 г (0,1 моль) N,N-этилeитиoмoчевины и 23,8 г (0,1 моль) 2,2,6-трихлор- ацетанилида в 500 мл сухого ацетона кипятят 4 час с обратным холодильпиком. После этого выпаривают примерно 200 мл ацетона в ротационном выпарном аппарате, и потом фильтруют реакционную смесь с целью отделения образовавщегося белого осадка. Остаток на фильтре кристаллизуют из метанола и затем из воды. Получают гидрохлорид 2,6-ди.лор-2(2-имидазолии-2-илтио)-ацетанилида в форме

белого микрокристаллического продукта с т. ил. 198-200°С.

Осиование, освобожденное из получепиого гидрохлорида путем обработки водным раствором карбоната натрия, имеет т. пл. 134-

135°С.

Пример 3. 2-Хлор-2-(2-имидазолии-2-ил1ио)-ацетанилпд.

Раствор 10,2 г (0,1 моль) ,К-этилеитиомочевнны и 20,4 г (0,1 моль) 2,2-дихлор-ацетанилида в 500 мл сухого ацетона кипятят 3 час с обратным холодильником. Затем фильтруют реакционную смесь с целью отделения образовавн1егося белого осадка, который кристаллизуют из смеси метанол-изопронанол. Получают гидрохлорид 2-хлор-2-(2-имидазолин-2илтио)-ацетаиилида в форме белых гексагональных нучков с т. нл. 171 - 172°С. Обработкой гидрохлорида водным раствором карбоната натрия получают свободное основание.

Пример 4. 2,6-Диэтил-2-(2-имидазолин2-ИЛ-1 но) -ацетанилид.

Раствор 10,2 г (0,1 моль) N,N-этилeнтиoмoчевины и 22,5 г (0,1 моль) 2,6-диэтил-2-хлорацетанилида в 500 мл сухого ацетона кинятят

3,5 час с обратным холодильником. Выделившийся осадок отфильтровывают и кристаллизуют из абсолютиого этанола. Получают гидрохлорид 2,6-диэтил-2 - (2-имидазоли11-2-илтио)-ацетанилида в форме белого мпкрокристаллического продукта с т. пл. 169-173°С. Обработкой гндрохлорида водпым раствором карбопата иатрия получают свободное основание. П р и м ер 5. 2-(2-Имидазолин-2-илтио)-4хлор-ацетанилид.

Раствор 10,2 г (0,1 моль) М,М-этилентиомочевииы и 20,4 г (0,1 моль) 2,4-дихлор-ацетанилида в 300 мл сухого ацетона кипятят 4 час с обратным холодильником. Выделившийся осадок отфильтровывают и кристаллизуют два раза из абсолютного этанола. Получают гидрохлорид 2-(2-имидазолин-2-илтио) - 4-хлорацетаиилида в белой микрокристаллической форме с т. пл. 190-193°С. Обработкой гидрохлорида водным раствором карбоната натрия получают свободное основание.

Пример 6. 2-(2-Пмидазолии-2-илтио)-3хлор-ацетанилид.

Раствор 10,2 г (0,1 моль) М,К|-этилентиомочевины и 20,4 г (0,1 моль) 2,3-дихлор-ацетанилида в 400 мл сухого ацетона кинятят 3 час с обратным холодильником. После охлаждения реакционной смеси выделяется белый осадок, который отфильтровывают и кристаллизуют из смеси метанола-диизонропилового эфира. Получают гидрохлорид 2-(2-имидазолин-2-илтио)-3-хлорацетанилида в форме белых иголок с т. ил. 160-164°С. Обработкой гидрохлорида водным раствором карбоната натрия получают свободное основание.

Пример 7. 2-Метил-2- (2-имидазоли11-2-илтио)--ацетанилид.

Раствор 11,2 г (0,11 моль) К ,Ы-этилентиомочевины и 18,3 г (0,1 моль) 2-метил-2-хлорацетанилида в 800 мл сухого ацетона выдерживают 48 час при комнатной температуре. Отфильтровывают образовавшийся осадок и с обработкой углем перекристаллизовывают его из смеси метапола-диизоиропилового эфира. Получают гидрохлорид 2-ме1 ил-2- (2- 1мидазс5лин-2-илтио)-ацетанилида в форме нучков кремовых иголок с т. ил. 168-170°С. Обработкой гидрохлорида водным раствором карбоната натрия получают свободное основание.

Пример 8. 2-(2-Имидазолин-2-илтио)-ацетаиилид.

Раствор 16,9 г (0,1 моль) 2-хлор-ацетанилида в 100 мл сухого ацетона прибавляют к раствору 10,2 г (0,1 моль) N,N-этилeнтиoмoчевины в 300 мл сухого ацетона. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником 2 час и затем упаривают ацетон в вакууме. Белый осадок, полученный после обработки похожего иа резину остатка смесью изонропанола-диизопропилового эфира, кристаллизуют из смеси метанола-диизопропилового эфира. Получают гидрохлорид 2-(2-имидазолин-2-илтио)-ацетанилида в форме белого кристаллического продукта с т. пл. 86-89°С. Обработкой гидрохлорида водным раствором карбоната натрия получают свободное основание.

Пример 9. 2-Хлор-6-метил-2-(2-имидазолин-2-илтио) -ацетапилид.

Раствор 10,2 г (0,1 моль) М,Ы-этилентиомочевины и 21,8 г (0,1 моль) 2,2-дихлор-6-мсгил-ацетанилида в 500 мл сухого ацетона кипятят 3 час с обратным холодильником. Затем охлаждают реакционную смесь и отделяют образовавшийся осадок фильтрацией. Полученное вещество кристаллизуют из смеси метапола-диизопропилового эфира с обработкой углем и затем из абсолютного этанола. Получают гидро.хлорид 2-хлор-6-метил-2-(2-имидазолин-2-илтио)-ацетанилида в форме белого

микрокристаллического порошка с т. ил. 157- 160°С. Обработкой гидрохлорида водным раствором карбоната натрия нолучают свободное основанне. Пример 10. 2,5-Дихлор-2-(2-и.милазолнн2-илтио)-ацетаиилид.

Раствор 10,2 г (0,1 моль) N,N-этилellтиoмoчеви1 ы и 23,8 г (0,1 моль) 2,2,5-трихлорацетаиилида в 300 мл сухого ацетона кннятят 3 час с обратным холодильником. Для отделения образовавн1егося осадка фильтруют enie горячую реакционную смесь. Кристаллизацией остатка на фнльтре из смеси метанола - простого эфира нолучают гидрохлорид 2,5-днхлор-2- (2-имидазолнн-2-илтно) -ацетанилида в

форме белых плиток с т. пл. 203--204С. Обработкой гидрохлорида водным раствором карбоната натрия получают свободное основание. Пример 11. 3,4-Днхлор-2-(2-имидазолнн2-илтио)-ацетанилид.

Раствор 10,2 г (0,1 моль) Ы,Ы-этиле11тиомочев П1ы и 23,8 г (0,1 моль) 2,3,4-трнхлор-ацетанилида в 300 мл сухого ацетона кннятят 3 час с обратным холодильником. Для отделегл1я образовавшегося осадка фильтруют eni.e горячую реакционную смесь. Кристаллизациeii остатка на фильтре из смеси метанола-диизопронилового эфира иолучают гидрохлорид 3,4-дихлор-2 - (2-имидазолии-2-илтио)-ацетанилида в форме белых нголок с т. нл. 203- 205°С. Обработкой гндрохлорнда водным раствором карбоната натрня нолучают свободное оеиованпе.

Пример 12. 2,6-Дифтор-2-(2-имидазоли112-илтио) -ацетаннлид.

Раствор 5.1 г (0,05 моль) Х,-этилентиомочевины и 10,3 г (0,05 моль) 2,6-дифтор-2хлорацетаннлида в 200 мл сухого ацетона кипятят 3 час с обратным холодильннколь Для

отделення образовавшегося осадка фнльтруют еще горячую реакционную смесь. Растворяют остаток в горячем ацетоне, и отфильтровывают его ен;е раз. Кристаллнзацие остатка на фильтре из абсолютного этанола получают гидрохлорид 2,6-дифтор-2-(2-имидазолин-2-нлтпо)-анетанилида в форме белого микрокристаллического иорошка с т. ил. 205- . Обработкой гидрохлорида водным раствором карбоната натрия иолучают свободное

основание.

Пример 13. 2,6-Дибром-2- (2-имидазолин2-илтио)-ацетаиилид.

Раствор 3,4 г (0,033 моль) Ы,Ы-этилентиомочевины и 11,0 г (0,033 моль) 2,6-дибром-2хлор-ацетанилида в 300 JЛ сухого ацетона кипятят 6 час с обратным холодильником. С целью отделения образовавшегося осадка фильтруют еще горячую реакционную смесь Кристаллизацией остатка на фильтре из абсолютного этанола получают гидрохлорид

7

2,б-дибром - 2- (2-имидазолйи-2-илтио) -ацетанилида в форме небольших белых кубов с т. пл. 196-200°С. Обработкой гидрохлорида водным раствором карбоната натрия получают свободное основание.

Пример 14. 2,6-Днхлор-2-(4-МСТНЛ-2-ИМНдазолин-2-илтио) -ацетанилнд.

Раствор 5,8 г (0,05 моль) 1,2-ироннлентиомочевины и 11,9 г (0,05 моль) 2,2,6-трихлорацетанилида в 150 мл сухого ацетона кинятят 4 час с обратным холодильником. После охлаждения реакционной смеси отфильтровывают образовавшийся осадок. Обработкой углем выкристаллизовывают остаток на фильтре из абсолютного этанола. Получают гидрохлорид 2,6-дихлор - 2- (4 - метил 2-имндазолнн - 2-нлтио)-ацетанилида в форме белого аморфного твердого вещества с т. нл. 190-191°С. Обработкой гидрохлорида водным раствором карбоната натрия получают свободное основание.

Пред м е т и з о б р е т е н и я

Сцособ тюлучення производных ацетаннлида общей формулы

Ri Н--СНК.

,к.s-c,.

2.-н

где RI и R2 - одинаковые или разные, водород, галоген или Ci-Сз-алкил,

Кз и R4 - водород, либо один из заместителей Нз и R4 - С)-Сз-алкил или оксигруппа, а другой - водород, или их кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что соединения общей формулы:

-MH-CO-CH -X

15 где RI и R2 имеют .выщеуказанное значение и X обозначает галоген, подвергают взаимодействию с соединеииями оби;ей формулы:

Н

СШз

N/

i

c:

Д -CHR

н

25 где RS и R имеют вышеуказанное значение, с последующим выделением целевых соединений известным способом в свободном виде или в виде солей.