1
Предлагается способ получепйя lie описанных в литературе этаноантраценов, которые обладают фармакологической активностью и могут найти применение в медицине.
Известен снособ получения этаноантрацеиов общей формулы
где X н Y - водород ИЛИ хлор;
Z - водород ИЛИ метильная группа; А-разветвленная или неразветвленпая алкиленовая группа; RI и R2 - водород ИЛИ низшая алкильпая группа ИЛИ RI и R-2 - вместе с атомом азота и иминогруппой, пизшей алкилимино-, оксиалкилимино- ИЛИ алкаиоилоксиалкилиминогруппой образуют пасьпцепный гетероциклический остаток, ИЛИ Ri и R2 имеют различпые зпаченпя, а X, Y и Z - водород и А - метилеповая группа.
а также их Солей, заключающийся в том, что соединение формулы
где X, Y и Z имеют указанные значения, А , Rl и R2 имеют з ачепия А, Ri и R2, причем одна ИЗ rpyniH означает карбО(11ильпую группу, ИЛИ Rl - низшая алко1ксикарбонильпая группа, а А и R2 имеют значения А и R2, ИЛИ Rl и R2 вместе с атомом азота и иминогруппой, низшей ал.килимино-, оксиалкилиминогруппой образувот 11а:сы ценный гетероциклический остаток, восстанавливают комллексными гидридами металлов в среде органического растворителя.
Однако в литературе отсутствуют сведения о снособах нолучения N-замещенных 9-(аминоалкил)-9, 10-дигидро - 9, 10 - эталюантраце«а, обладающих фармакологической активностью.
Предлагается способ получения N-aaMeiueiiных 9-(а.миЕюалкил) - 9, 10 - днгидро - 9, Ю эта1ноантрацена с ядром общей формулы 1
8
которые в положении 12 имеют свободную или ацилировайную тидроксильную группу или кегогруппу, и их солей, заключающийся в том, что в 9, 10 - дигидро - 9, 10 - этаноантрацене, имеющем в положении 12 свободную или ацили рованную тидроксильную группу или кетогруппу, а 1В положении 9 N-незамещенную аминоалкильную группу, или в его соли замещают аМиногруппу известным способом, например реа.кдией обмена с реакционноспособным сложным эфиром соответствующего спирта или с эпоксидом, на.при.мер с окисью этилена. Реа1кциоиноспособпыми СЛОЖНЫАШ эфирами Я вляются ори этом прежде всего слож.ные эфи-ры 1C сильными неорганическими или органическими кислотами, предпочтителыш с галогенводородными кислотами, такими как хлористоводородная, бромистоводородная или йодистоводород1ная, с серной кислотой или арилсульфоновыми кислотами, иапример бепЗОЛ-, п-бромбензол- или п-толуолсульфоновой кислотой.
Реакцию обмена предпочтительно проводят в Присутствии растворителей и, например, в присутствии конденсирующих агентов при пониженной, нормальной или повышенной температуре.
В зависимости от реакциоашых условий и исходных продуктов получают конечные продукты в -свободной форме или в виде их солей. Соли конечных продуктов люжло переводить обычным образом в свободные основания, .например при помощи щелочных металлов или ионообменииков. Из свободных оснований можно получать соли, подвергая их реакции обмена с ортаиически,ми или неорганическими кислотами, .например с галогенводородньши, серньши, фосфорными кислотами, азотной, алифатическими, алициклическими, ароматическими или гетероциклическими карбоновыми или сульфрновыми кислотами, муравьиной, усксусной, пропиоповой, янтарной, гликолевой, молочной, яблочной, винной, лиМО.ННОЙ, аскорбиновой, малеиновой, оксималеиновой или пировиноградиой, фенилуксусной, .бензойной, п-аминобензойной, антрани.ловой, /г-оксибензойной, салициловой или п-а.миносалициловой, змбоновой, метансульфоновой, этансульфоновой, оксиэтансульфоновой, этиленсульфоновой, галогенбензолсульфоновой, толуолсульфоновой, нафталинсульфоловой или сульфаагиловой кислотами, с метиопином, триптофаном, ЛИЗИН01М или аргинином. Поскольку новые соединения содержат .асимметрические атомы углерода, например в аминоалкильном остатке или в другом положении, выбирая соответствующие исходные продукты и методы изготовления, можно получать их в виде оптических антиподов или рацематов, а также в виде смеси изомеров (смеси рацематов), так как они содержат, по 1меньшей мере, 2 асимметрических атома углерода. Полученные смеси изомеров (смеси рацематов) можно разделять известным образом На
оба стереоизомерных (диастереоизомер.ных) чистых ра.цемата, основываясь на физико-химических свойствах компонентов, например путем хроматографироваиия и/или дробной кри сталлизации.
В полученных соединениях можно также
свободную или ацилированную оксигруппу
или кетогруппу в положении 12 переводить
друг в друга известными способами.
Пример 1. К раствору 15 г 9-(аминометил) - 12 - окси - 9, iO - дигидро - 9, 10 - этаноантрацена в 200 мл тетрагидрофурапа прибавляют по каплям 14 г этилбромида. Спустя 4 час испаряют в вакууме и растворяют остаток в хлороформе. Хлороформный раствор
взбалтывают с 1 п. серной кислотой, водную фазу отделяют и доводят до щелочной реакции добавлением натрового щелока. Выдели.вшееся основание экстрагируют хлороформо.м. После просушивания и испарения растворителя остается 9-(диэтила.минометил) - 12 - окси9, 10 - дитидроэтаноантр.ацена, который после многократной перекристаллизации из гексана плавится при 114-116°С. Гидрохлорид этого соединения плавится при 239-240°С.
Пример 2. Реакцией обмена соответствующих 9-(аминоалкил) - соединений с соответствующим количествам реакционноспособных сложных эфиров соответствующих спиртов мож.цо получить аналогично примеру 1 следующие соединения:
9-(этиламинометил) - 12 - окси - 9, 10 - ди.гидро - 9,10 - этаноантрацен, т. .цл. 142С, т. пл. гидрохлорида 246°С;
9-(бензиламинометил) - 12 - окси - 9,10 - д,игидро - 9, 10 - этаноантрацен, т. ,цл. 120- 121 °С, т. пл. гидрохлорида 278-279°С;
9-(диметиламинометил) - 12 - окси - 9,10 дигидро-9, 10-этаноаитрацен, т. пл. 150-154°С,
т. нл. метансульфоната 213-214°С;
9-(7-метиламинопропил) - 12 - окси - 9, 10 дигидро - 9, 10 - этаноантрацен, т, пл. 132- 135°С, т. пл. метансульфоната 168-170°С; 9-(диметиламинометил) - 12 - кето - 9, 10 дигидро - 9, 10 - этаноантрацен, т. пл. 149- 153°С, т. пл. гидрохлорида 238-240°С;
9-(ДИметиламинометил) - 12 - ацетокси - 9, 10 - дигидро-9, 10-этаноантрацен, т. пл. 166- 169°С;
9-(7-Диметиламинопропил) - 12 - окси - 9, lOдигидро - 9, 10 - этаноантрацен - гидрохлорид;
мета.цсульфонат 9(7-метилами.нопронил)-12 кето-9, 10-дигидро - 9, 10 - этаиоантрацена;
9-(этиламинометил) - 12 - кето - 9, 10 - дигидро - 9, 10 - эта ноаитрацен, вязкое масло;
гидрохлорид 9-(бензиламиномечил) - 12 кето - 9, 10 - дигидро - 9,10 - зтаиоалтрацеыа;
9-(ЦиклопроПИламинометил) - 2 - окси - 9, 10 - дигидро - 9, 10 - этаноантрацен;
9-(ци.клопропиламинометил) - 12 - ацетокси9,10 - дигидро - 9, 10 - этаноаптрацен;
9-(диметнламкиометил) - 12 - метил - 12 окси - 9, 10 - дигидро - 9, 10 - этаноаитрацеи;
гидрохлорид 9-(у-диметиламинопропил)-12кето - 9, 10 - дигидро - 9, Ш - этапоантрацена;
метаисульфо1нат 2,6-дихлор - 9 - (диметиламинометил)-12-кето - 9, Ш - дигидро - 9, 10 этаноантрацена;
2,6 - дихлор - 9 - (диметиламипометил) - 12окси - 9,10 - дигидро - 9, 10 - этаноантрацен;
9-(диэтилами1 ометил) - 12 - «ето - 9, 10 - дигидро - 9, 10 - этаноантрацеи.
iFI р и м е р 3. Реакцией обмена соответствующих 9-(амииоалкил)-соединений с соответствующими сложными диэфирами соответствующих диолов МОЖ11Ю получить следующие соединения:
дигидрохлорид 9-{Y- N-((3 - оксиэтил).пиперазино пр01пил} - 12 - окси - 9, Ш - днгидро 9, 10 - этаноантрацена;
метаисульфонат 9- (у-морфолинопропил)- 2окси - 9, 10 - дигидро - 9, 10 - эта.ноантрацена;
9-(у - ггарролидинопропил) - 12 - окси - 9, 10дигидро - 9, 10 - этаноантрацеи;
метансульфонат 9-(-у - пиперидшюпропил) 12 - окси - 9,:10 - дигидро - 9, 10 - этаноатгграцена.
Предмет изобретения
Сиособ получения N-замещенных 9-(аминоал.кил) - 9, 10 - дигидро - 9, 10 - этаноантра5 цена с ядром общей формулы
10
которые в положении 12 имеют свободную или ацилированную гидроксильную -группу или кетогруппу, или их солей, отличающийся тем, что в 9, 10 - дигидро - 9, 10 - этапоа птрацене, имеющем в положении 12 свободную или ацилирован-ную гидроксильную группу или кетогруппу, а в положении 9 ч-нeзaмeщeннyю аминоалкильную группу, или в его соли замещают аминогруппу известным способом, например реакцией обмена с реакционно способным сложным эфиром, с последующим выделением целевого продукта известным приемом в виде основания или соли, в виде рацемата или оптически активного антипода. Приоритет по признакам:
16.05.68- соединения общей формулы 1 имеют в положении 12 свободную гидроксильпую группу или кетогруппу;
25.03.69- соединения общей формулы 1 имеют в положении 12 ацнлированную гидроксильную группу.
