Изобретеиие относится к способу получения новых, ие описанных в литературе этапоантраценов, которые обладают фармакологической активностью и могут найти применение в медицине.
Известен способ получения этаноаптраценов общей формулы
Qlk-Am
где X - атом хлора или водород;
alk-низший алкилен-остаток;
Am - замещенная аминогруппа,
каталитическим гидрированием 9,Ш-дигидро-9,10-этано-(1,2)-антрацена, имеющего в 9положении переводимый в аминогруппу остаток.
Однако в литературе отсутствуют сведения о способах получения новых 9,Ш-Дигидро-9,10этаноантраценов с ядром общей формулы I
1(
«Чч
имеющих в 9-положении аминоалкильньИ остаток и в одном из 1-8-ноложеннн свободную или ацилированную оксигрунну, обладающнх ценными свойствами.
Предложен способ получения 9,10-дигидро9,10-этаноантрацеиа общей формулы I или его солей, заключающийся в том, что в 9-Х-9,10дигидро-9,10-этаноа11трацене, имеющем в одном из 1-б-положеинй свободную или ацилированную оксигрупну и где X - переводимый
в амииоалкильную группу остаток, переводят
остаток X в аминоалкильпую группу известlibiM способом.
Остаток X представляет собой, например,
алкильный остаток, замещенный реакционноспособноп этерифнцированной в сложный эфир гидрокспльной группой Z. Реакцноиноспособная этерифицнрованная в сложный эфир гидроксильная группа Z представляет собой, ияпример, гидроксильную гр)ппу, этерифицированную в сложный эфир сильной органической или неорганической кислотой, в частности галогенводородной, такой как хлор-, бром- или йодоводородно, ИЛИ арилсульфонорзо кислотой, например /г-толуолсульфоновой.
Превращение остатка Z в аминовую группу осуществляют, в частности, путем взаимодействия с амнном, например аммиаком или метиламином.
РеакциЕо обмена проводят обычным способом преимуии--стпеино в присутствии раствоpi-iiC.iH и в соотвегствующем случае в присутствии конденсирующего средства желательно при повышенной температуре и в соответстнуюндем случае под давлением.
Г ревр;пцение остатка Z в первичную или вторпчиук; амипоную группу можпо осущестВ1ггь путсм iKianMo/iciiciВИЯ с M(j4eBnnoi i или соответсгву|() Л ,К-дп: аме1цеппой мочевиной.
Остаток X может являться также превращаемым путем восстановления в аминоалкильную группу остатком. Такил1и остатками являются, иапример, соответствующие карба.миловые или карба.милалкиловые группы, соответствующие ациламииоалкиловые или карбалкоксиамипоалкиловые группы.
Восстаиовлеиие осуществляют обычным способом, в частпости амидиым восстановителем, таким как магннйалюминийгидридом или иатрийборгидридом в третичном амине, например пиридиие или триэтиламипе, или в самом алюминийгидриде или диборане.
Восстановители можно использовать также вместе с активаторами, например алюминийхлоридом. Если исходные вещества содержат апилоксигруппы, их одновременно можтю расщеплять в свободные гидроксильиые группы. Восстаиовлепие в таком случае можно проводить электролитически на катодах с перенапряжением (высоким), например ртутных, свинцовоамальгамных или свинцовых. В качестве каталита исиользуют, например, смесь воды, серной кислоты и низщей алканкарбоноBoii кислоты, такой как уксусная или пропиоиовая. Аноды могут состоять из платины, угля или свиица, а в качестве анолита игппльзуют преимуществеиио серную кислоту.
Переводимый путем восстановления в амииоалкильную группу остаток представляет собой соответствующий указанной аминоалкильной группе остаток, где азот связан с одним из своих заместителей двойной связью и в соответствующем случае несет положительиый заряд или где один из связанных с атомами азота атом углерода несет гидроксильпую груипу, например имнио- или имонийалкильный остаток или соответствующий амино- или аммонийалкильиый остаток, где аминовая группа связана с одним из амиио-заместителей двойной связью.
Перевод осуществляют обычным способом путем восстановления, например, азометиновой связи. Восстаиовление проводят-обычным способом нреимущественно водородом в присутствии катализатора, такого как платинового, палладпйпого или ипкелевого, а также муравьипой кислотой. Основание Шиффа можно также восстанавливать гидридом щелочного или п,елочноземельного металла, например боргндридом патрня или алюмогидридом лития. Если исходные вещества содержат анилоксигруппы, их одновременно расщенляют в свободные гидроксильпые группы, напрпмер, алюмогидридом лития.
Другим остатком, превращаемым путем восстаиовлеиия в аминоалкильную группу, является, например, также К-незамеп;енных или Nмопозамегцеиный аминоалкильный остаток, несуиии у атома азота донолнительно остаток
V, o-iine i,:i5i(Mbiii путем восстановления. 0т.ii,iiioieiUic проподяг путем восстапоиленпя
ооычиы.м способом.
У преимуществеиио является а-аралкоксикарбонильным остатком, как карбобензоксиостаток, который можно отщепить гидрогенолизом, в частности восстановлением, например, водородом в присутствии катализатора гидрироваиия, такого как палладий или платина. Y также может иредставлять собой ргалогеналкоксикарбонильный остаток, например 2,2,2-тригалогенэтоксикарбонильный, как 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильный, или 2-моноиодэтоксикарбонильный остаток, который можно отщепить восстановлением. В качестве восстановителя преимущественно используют водород в момепт выделения, который можно получить, в частности, путем воздействия металла или сплава металлов а отдающие водород средства, иапример карбоновые кислоты, спирты или воду. Преимущественно используют нинк или сплавы цинка в уксусной кислоте. Можно использовать двухвалентные соединения хрома, такие как хлорид или ацетат.
Y также может представлять собой арилсульфонильную группу, такую как толуолсульфопильпую, которую отщенлять обычным способом, в частности восстановлением
водородом в момент выделения, например щелочным металлом, таким как литий или натрий, в жидком ам1 1иаке.
Превращаемым в аминоалкильную грунпу остатком может быть также N-незамещенный
или N-моиозамещеииый амииоалкильный остаток, несущий у атома азота дополнительно отпдепляемый путем гидролиза остаток Y. Отщеиление осуществляют гидролитическим отщеплепием Y. Остаток Y преимущественно
является ацильным остатком, нанример алканоильпым, желательно низшим алканоильпым, таким как ацетильный остаток, бензоильный, фенилалканоильиый, каркалоксиостаток, нанример третичный бутилоксикарбонильный,
карбоэтокси- или карбометокси-остаток, или аралкоксикарбонильный остаток, такой как карбобензоксиостаток.
Гидролитическое отщепление Y проводят, в частности, гидролизующими средствами, нанример, в присутствии кислых средств разбавленных минеральных кислот, таких каь серная или галогенводородные кислоты, или преимуп1,ествеппо в присутствии основных средств - гидроокисей щелочных металлов,
напрпмер гидроокиси иатрия.
Если восстанавливают соедипения, имеющие в одпом из 1-8-положений ацилоксигруппу, а. юмогидридом лития, то ацилоксигруппа одновременно может быть восстановлена в гидроксильную группу. Если в этом
случае желательно получить соединение, содержащее ацилоксигруппу, то можно полученную гидроксильную группу ацилировать известным способом.
Целевой продукт выделяют известным способом в виде оснОВания или соли, в виде рацемата или оптического антипода. В полученные таким образом целевые продукты - N-neзамещенные или Ы-монозамещенные амииоалкильные группы можно вводить заместители известным способом, например обработкой реакционноспособным сложным эфиром соответствующего спирта.
Пример 1. Раствор 12 г Ы-метил-2-окси9,10-дигидро-9,10-этано-9 - антрилкарбоксамида в 100 мл тетрагидрофурана прибавляют медленно по каплям к суспензии 4 г литийалюминийгидрида и затем разогревают до кипения. Через 2 час охлаждают реакционную смесь и прибавляют осторожно 4 мл воды и затем 5 мл 15%-иого едкого натра. Выпавщий остаток отфильтровывают и выпаривают фильтрат Б вакууме. Остается сырой 2-окси-9(метиламинометил)-9,10-дигидро-9,10 - этаноантрацен, который плавится после многократной перекристаллизации из изопропанола при 120-125°С. Гидрохлорид плавится при 261 - 262°С.
Аналогичным образом получают следующие соединения:
2-окси-9-(диметиламинометил)-9,10 - дигидро-9,10-этаноантрацен;
2-оксн-9-(у-метиламинонропил)-9,10 - дигидро-9,10-этацоантрацен;
2-окси-9-(1-Диметиламинопропил)-9,10 - дигидро-9,10-этаиоантрацен.
Пример 2. Раствор 10 г 2-окси-9,10-дигидро-9,10-этано-9-антральдегида и 4 г метиламииа в 100 мл метанола нагревают в тугоплавкой трубке 4 час до 90°С. Затем выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в 200 мл спирта и гидрируют при комнатной температуре после прибавления 2 г никеля Ренея. После прекращения поглощения водорода отфильтровывают катализатор и выпаривают в вакууме. Остается 2-окси-9-(метиламинометил)9,10-дигидро-9,10-этаноантрацен, который плавится после перекристаллизации из изопропанола при 120-125 С и является идентичным с описанным в примере 1 продуктом.
Пример 3. Раствор 7 г 2-oKCH-9-(N-6eiiзилметиламннометил)-9,10-дигндро-9,10 - jrnноантрацена в 100 мл диметилформамцда гидрируют после прибавления 8 г палладия нп угле (10%-ный) при нормальном давлении и комнатной температуре. После прекращения поглощения водорода отфильтровывают катализатор и выпаривают растворитель в вакууме. Остается 2-окси-9-{метиламинометил)9,10-дигидро-9,10-этаноантрацен, плавящийся после многократной перекристаллизации из изопропанола при 120-125°С и являющийся идентичным с описанным в примере 1 продуктом.
Предмет изобретения
20
Способ получения 9,10-дигидро-9,10-этаноантрацена с ядром общей формулы I
25
имеющего в 9-положенин аминоалкильный остаток 1 в одном из 1-8-положений свободную или ацилцрованную оксигруппу, или его солей, отличающийся тем, что в 9-Х-9,10дигидро-9,10-этаноантрацене, имеющем в одном из 1-8-ноложений свободную или ацилированную оксигруппу и где X-нереводимый в аминоалкильную грунну остаток, переводят указанный остаток X известным способом, например путем взаимодействия указанного исходного продукта с аминосоединением, с последующим выделением целевого продукта и в случае получения N-незамещенного или Nмонозамещенного соединения его алкилируют
и выделяют известным способом в виде основания или соли, в виде рацемата или оптически активного антипода.
