СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 7-ПИПЕРИДИНОБУТИРОФЕНОНА Советский патент 1973 года по МПК C07D211/14 C07D211/38 C07D211/44 

Изобретение относится к способу получения производных бутирофепона, которые могут быть использованы как физиологически активные вещества.

Использование известной реакции Зондмейера привело к получению производных 7-пиперидинобутирофенона, являющихся ценными продуктами с высокой физиологической активностью.

По предлагаемому способу получают производные у-пиперидинобутирофенона общей формулы:

Кг В.л

СОСНгСНаСНгХ X

где X - водород, галоген, гидроксил;

iRi - водород или галоген;

Ra - галоген, фенил или фенил, замещенный низшим алкилом, алкокси-, галоген- или трифторметильной группой;

Rs - водород или гидроксил.

Способ заклЕочается в том, что соединение общей формулы

В 2

СОСИ2СН2СН.21Я

В, МН,

диазотируют и далее реакционную смесь обрабатывают или галогенидом металла (папример меди, ртути, калия), порощком меди, фторборной кислотой, или восстановителями,

например этанолом, гипофпсфористой кислотой, щелочным формальдегидом, станнитом натрия, разбавленной серной кислотой или сульфатом металла, с последуюпд,им выделением целевого продукта обычным способом.

Пример 1. К охлажденному раствору 3,6 г 7Пиперидино - 2 - аминобутирофепона в 35 мл 2 N соляной кислоты добавляют по каплям раствор 1,1 г нитрита натрия в 5 мл воды с перемещиванием при температуре

ниже 0°С. Полученный в результате раствор диазониевой соли добавляют к охлажденной суспензии 1,5 г хлористой меди в 5 мл концентрированной соляной кислоты при энергичном перемещивании. Смесь перемещивают

в течение 30 мин при охлаждении льдом, дополнительное перемещивание продолжают в течение 2 час при компатной температуре и затем в течение 1 час при 55-60°С. После охлаждения реакционную смесь подщелачивают гидроокисью аммония и экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт промывают водным раствором, насыщенным хлористым натрием, сущат над безводным сульфатом натрия и упаривают, давая маслянистый остаток. Остаточное масло обрабатывают безводным хлористым водородом в эфире, давая

кристаллы у Пиперидино - 2 - хлорбутирофенон хлоргидрата, которые перекристаллизовывают из этанола. Т. пл. .

Аналогичным образом получают соединение 7-(4-фенилпиперидиио) - 2 - хлорбутирофепонхлоргидрат. Т. пл. 182-184°С.

Пример 2. К охлажденному раствору 7,13 г 7-(4-окси-4-фенилниперидино)-2-ами1ю5-фторбутирофенопа в 200 мл 5%-ной соляной кислоты добавляют по частям 1,52 г нитрита натрия с перемешиванием при минус 5-0°С. Полученный в результате раствор диазониевой соли добавляют к охлажденному раствору фосфиповой кислоты при энергичном неремешивании. После двухчасового перемешивания под охлаждением смесь оставляют в холодильнике иа всю почь. Реакционную смесь подщелачивают добавлением 10%-ной водной гидроокиси натрия и экстрагируют эфиром. Эфирпый экстракт промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают досуха. Рстаточпое кристаллическое твердое вешество перекристаллизовывают из диизонропилового эфира, давая у- (4-окси - 4 - фенилпиперидипо) -3-фторбутирофенон. Т. пл. 119-120,5°С.

Апалогичпым способом получают следуюпгие соединения: 7-(4-окси-фенилпииеридино)бутирофеион, т. нл. 128,5--129,5°С;

(4-ОКСИ-4 - фенилпиперидино) -бутирофеноп хлоргидрат, т. пл. 181,5-183,5°С (разложение) ;

Y- (4-ОКСИ-4-П - хлорфепилпиперидипо) - бутирофеноп, т. пл. 125-127°С;

Y-(4-OKCH-4 - фепилпиперидино)-3-хлорбутирофенон хлоргидрат, т. ил.227,5-229°С;

Y-(4 -окси-4 - п - хлорфепилпиперидипо) - 3фторбутирофеиоп;

7-(4-окси-4-я - толилпиперпдппо) - 3-фторбутирофенон;

у-(4-окси - 4 - м - трифторметилфепилпинеридино) -3-фторбутирофепон.

Пример 3. К охлажденному раствору 7,1 г 7-(4-окси-4-фенилпиперидипо)-2 - амипо5-фторбутирофепопа в 200 мл 2 N-соляпой кислоты добавляют расотвор 1,52 г нитрита натрия в 10 мл воды с перемешиванием при 0°С. Получившийся в результате раствор диазониевой соли добавляют при энергичном перемешиваиии с охлаждеиной суснензии 2 г хлористой меди в 20 мл концептрирова)П1ой соляной кислоты. Перемешивание продолжают доиолнительпо в течение 2 час при комнатной температуре и затем в течение 2 час при 55-60°С. После охлаждения реакциопную смесь подщелачивают добавлением водной гидроокиси аммопия и экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают, давая у-(4-окси-4-фенил)-2-хлор-5-фторбутирофепоп. Т. пл. его хлоргидрата 197,5- 200°С (разложеппе).

Подобным способом получают следующие соединения:

у-(4-фенилпиперидино)-2-хлор - 5-фторбутйрофеноп;

7-(4 -окси- 4 - я - хлорфеиилпиперпдипо)-2хлор-5-фторбутирофепон;

у-(окси-4-п - хлорфенилпипериди11о)-2-бром5-фторбутирофеиоп;

Y(4-OKCH-4-n - толилпиперидипо) - 2-хлор-5фторбутирофеноп;

Y-(4-окси-4 - я - трифторметилфепилпиперидппо) 2-хлор-5-фторбутирофено 1;

7-(4-окси-4-/г - метоксифепилпинерпдипо)-2хлор-5-фторбутирофенон.

Пример 4. К охлажденному раствору 1,5 г 7-(4-фепилпиперидипо) - амипобутирофепопа в 54- мл 10%-ной соляной кислоты добавляют 0,35 г нитрита натрия порпиями с перемешиванием нри минус 5-0°С. Полученный раствор диазопиевой соли добавляют к охлажденному раствору 20 мл 50%-пой фосфоновой кислоты при энергичпом перемешивании. Перемешивание продолжалось в течение 1,5 час. После выдержпвапия реакцпониой смеси в течеиие ночи в холодильнике смесь подщелачивают 10%-пой водной гидроокисью натрия. Отделенное масло экстрагируют эфиром. Эфирпый раствор промывают водпым раствором, пасыщеппым хлористым патрием, сущат пад безводиым сульфатом натрия и упаривают до остатка. Твердый остаток перекристаллизовывают из этанола, давая 7 - (4 - фепилпиперидипо) -бутирофеноп, т. пл. 59-60°С.

Аналогичным способом приготавливают следующие соедипепия:

у-г иперидипобутирофенон хлоргидрат, т. пл. 210 -211°С;

Y-(4-ОКСИ-4-П - хлорфенилпииеридипо)-фторбутирофенон, т. пл. 149-150°С;

7-(4-оксп-4-я-толилпиперидино)-4 - фторбутирофенон, т. пл. 119-120°С;

V- (4-окси-4-л - трифторметилфенилпиперидино)-4 - фторбутирофеноп хлоргидрат, т. пл. 20а-207°С;

Y- (4-окси-4-лг, п - дихлорфеиил) -пиперидино4-фторбутирофеноп, т. пл. 135-137°С;

7-4-окси-4-(лг-метил-я - хлорфеиил).-пиперидипо-4-фторбутирофепои, т. пл. 123-124°С.

Пример 5. К охлаждеппому раствору

7,13 г Y-(4-oкcи-4-фeнилпипepидипo)-2-aминo5-фторбутпрофенона в 100 мл 4 серной кислоты добавлялся по каплям раствор 1,5 г питрпта натрия в 100 мл воды нри перемещивапии при мипус 5-0°С. Получеппый раствор

диазопиевой соли добавляют по каплям к нагретой смеси 3 мл концентрированной серной кислоты и 30 мл воды и смесь несколько мипут пагревалась при перемешивапии, затем ее охлаждают.

Охлаждепную реакциоппую смесь подщелачивают 10%-ной водной гидроокисью патрия и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, упаривают досуха и остаточный нродукт кристаллизуют обработкой

этанолом, давая 7(4-окси-4-фенилпиперидино)-2-окси-5-фторбутирофепо11, ИФ-спектр которого показал (см-).

Обработка метанольным хлористым водородом и перекристаллизация из смеси изопропанол-диизопропиловый эфир дают белые кристаллы хлоргидрата.

По такому способу получают следующие соедипеиия:

Y-(4-фепилпиперидипо)-2-окси-5 - фторбутирофеноп;

ji-(4-« - хлорфенил - 4 - оксипиперидино) - 2окси-5-фторбутирофеиоп;

7-(4-окси-4 - п - толилпиперидино)-2 - окси-5фторбутирофеноп.

Пример 6. К охлаждаемой суспензии 4,7 г хлоргидрата 7-(4- -хлорфеиил-4-оксипиперидин) - 2 - амипо - 4 - фторбутирофенопа в ПО мл 1 п. соляпой кислоты порциями добавляют 0,7 г нитрита натрия при перемешивании при температуре ниже 5°С. После перемешиваиия в течение 30 мип смесь добавляют к охлаждаемой суспензии 1,5 г хлористой меди в 15 мл концентрированной соляной кислоты при сильном перемешивании. Перемешивание продолжают еще 30 мин при комнатной температуре, а затем 2 час - цри 50-70°С. После охлаждения реакционную смесь подщелачивают концентрированным раствором гидроокиси аммония и экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают водой, сушат над безводным карбонатом калия и выпаривают. Оставшееся масло обрабатывают хлористым водородом в эфире и получают хлоргидрат 7(4-г-хлорфенил-4-оксипиперидин) 2-хлор-4-фторбутирофепона, после перекристаллизации из изопронанола, т. нл. 185,5-188°С (разложение).

Предмет изобретения

Способ получения производных Пиперидинобутирофенона общей формулы

В 2 В5

| СОСИгСНгСНг/ У

%

где X - водород, галоген, гидроксил; R - водород или галоген; - галоген, фенил или фенил, замещенный низшим алкилом, алкокси-, га. логен-, или трифторметильной группой;

3 - водород или гидроксил или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы .

Вг В,

СОСНгСНгСНг/ Ri-f .

Ч/Ш,

где 1, RZ и / з-Имеют вышеуказанные значения, диазотируют, реакционную смесь обрабатывают или галогепидом металла, например меди, ртути, калия, порошком меди или фторборной кислотой, или восстановителем, например . этанолом, гипофосфористой кислотой, щелочным формальдегидом, станнитом натрия, или разбавленной серной кислотой, или сульфатом металла, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или переведением его в соль известными способами.