Способ получения интропроизводных 3,4-диазафеноксазина Советский патент 1975 года по МПК C07D87/50 C07D51/02 

Изобретение относится к новому способу получения нитро1троизводных 3,4-диазафенок- сазина, которые обладают биологической активностью и могут найти применение в меди цине в качестве фармпрепаратов. Известен способ получения нитропроиз- водных 3,4-диазафеноксазина из 3,4,6-трихлорпиридазина и 5-нитро-2(алкил- или диалкиламиноалкил)-аминофенолов, полученных щелочным гидролизом 3-алкил- или 3-диалкиламиноалкил-6-нитробензоксазоло- нов. Однако этот процесс является многостадийным с невысоким выходом целевого продукта, например, выход 2-хлор-7-нитро 1О-(3-диметиламинопропил)-3,4-диазафе- ноксазина, считая на бензоксазолон, состав ляет 15,6%. С целью повышения выхода целевого продукта предлагают способ получения нитропроизБОДных 3,4-диазафеноксазина общей формулы где R - атом водорода, алкил, группа (CHzln которой Alk - алкил, П 2,3, а Я том галогена, группа - ОСН СН N (ОН), i 2 252 руппа -JJ/ j,в которой X - атом кислоода, группа - СН - или -HNI -СН„, заклю2.о чающийся в том, что соединения общей формулыгде R и F имеют указанные значения, подвергают нитрованию концентрированной азотной кислотой (предпочтительно d 1.4) при 20-70 С и мольном соотнощении компонентов 1:1,3-10, Реакцию можно проводить при 20-70 С в присутствии уксусной кислоты, в случае проведения реакции в избытке азотной кислоты предпочтительна температура 30°С. Целевой продукт выделяют известным способом. Предлагаемый способ позволяет получать нитропроизводные 3,4-диазафенокса- зина в одну стадию с повышенным выходом целевого продукта, например выход 2-хлор-7-нитро-10-(3-диметиламинопропил)-3,4-диазафеноксазина, считая на бен- зоксазолон, составляет 28,2%. Пример 1. 2-Хлор-7-нитро-3,4- -диазафен оксазин, К суспензии 13,2 г (0,0601 моль) 2-хло1.3,4-диазафеноксазина в 60 мл уксу ной кислоты прибавляют по каплям при охла дении в течение 15 мин раствор 5,62 мл (0,084 моль) азотной кислоты ( d 1,4) в 60 мл уксусной кислоты при температуре не выше 30 С. Дают выдержку 6 час при этой же температуре. Реакционную массу выливают в 26О мл ледяной воды, отфильт ровывают, промывают водой, Перекристаллизовывают из диметилформамида. Получают 9,1 г (57,4%) продукта желтого цвета, который не плавится до 330 С Найдено,%: С 45,2О; Н 2,0; N 21,2; С1 13,19. Вычислено,%: С 45,47; Н 1,9; N21,17 С1 13,4. Пример 2, 2-Хлор-7-нитро-10-метил-3,4-диазафеноксазин, К. раствору 15 г (0,0643 моль) 2-хло -10-метил-3,4-диазафеноксазина в 30 мл уксусной кислоты при комнатной температу ре прибавляют по каплям раствор 6,1 мл (0,О91 моль) азотной кислоты ( d 1,4) в 25 мл уксусной кислоты и оставляют на сутки при этой же температуре. Реакционную массу выливают в лед, выделившийся осадок желтого цвета отфильтровывают, про мывают водой, П олучают 16,5 г (91,7%) продукта; т, 303 С (разложение), Спектры ПМР и ИК этого соединения идентичны спектрам 2-хлор-7-нитро-10-ме тил-3,4-диазафеноксазина, полученного из 5-нитробензоксазолона, Найдено,%: С 47,44; Н 2,43; С1 12,97 N 19,88, Вычислено,%; С 47,41; Н 2,53; С112,73, N 20,11. Пример 3, А. 2-Хлор-7-нитро-10-(3-диметиламинопр опил )-3,4-диазафен оксазин. 18,28 г {0,06 моль) 2-хлор-10-.(3-. -Диметиламинопропил)-3,4-диазафеноксазина растворяют при 60 С в 4О мл уксусной кислоты, охлаждают до комнатной температуры и прибавляют по каплям раствор 20мл (0,290 моль) азотной кислоты ( d 1,4) в 64 мл уксусной кислоты и оставляют на сутки при той же температуре. Реакционную массу выливают в 400 мл ледяной воды, выделившийся осадок отфильтровывают, промывают 10%-ным раствором щелочи, затем водой. Получают 18,74 г (86%) вещества жел™f° ™ 199-200 С (из бутаноття ) , Р° смешения с 2-хло -7-нитро-10(3-диметиламинопропил)-,3,4-диазафенонсазином, полученным из 6-нитро-3-(3-диметиламинопропил)-бензоксазолона, не дает депрессии температуры плавления. Найдено,%: С 51,12; Н 4,81; С1 10,04; N 19,89, Вычислено,%: С 51,50; Н 4,61; С1 10,14; N 20,03, Дигидрохлорид получают обычным способом; т, пл, 275 С (разложение), Найдено,%: С 42,ЗО; Н 4,46; 16,60; С 24,88. Вычислено,%: С 42,60; Н 4,28; N16,65; С1 25,16. Б, К 154 мл (2,23 моль) азотной кислоты (d 1,4) при температ5фе не выше ЗО С прибавляют в течение 30 мин 70 г (0,229 моль) 2-ХЛОР-10-(3-диметиламинопропил)-3,4-диазафеноксазина и оставляют на 2 час при комнатной температуре. Полученный раствор приливают постепенно к 400 мл воды при 0-5°С, выделившуюся азотнокислую g температуре обрабатывав JQ 10%-ным водным раствором едкого натра д 9-9,5. Реакционную массу выдержиgajo при 5-10°С 1 час, осадок отфильтровывают и промывают водой. Получают 77 г (96,5%) продукта; т. пл. 198-200°С (из диметилформамида), Пример 4, 2-(4-Метилпипераз нил)-2-нитро-10-мети№-3,4-диазафеноксаЗИН,