СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1- Советский патент 1974 года по МПК C07C217/32 

Изобретение относится к способу получения новых ироизводных аминопропанов, которыг обладают физиологической активностью и могут найти применение в медицинской практике.

Иредлагаемый способ получения новых соединений основан на известной реакции перевода соответствующей группы, например амидной, в циангруппу. В результате этой реакции получены новые соединения, которые обладают ценными физиологическими свойствами.

Согласно изобретению предлагается получать соединения общей формулы I

т

2 0CH2-CHOH-CH7-KHR СНг.

где R - прямой или разветвленный алкиловый радикал с 2-6 атомами углерода из соединений общей формулы (П)

А

aOCH -atOH-CH7.-NHR

СНт,

где R - имеет указанныр. значения.

А--переводимый в цианогруппу радикал, например, -CONH2 или СГ1.ОН,

посредством перевода радикала А известным способом в цианогруппу, например путем дегидратации, в присутствии дициклогексилкарбодиимнда.

Соединепия I согласно изобретению содержат в СНОН-группе асимметрический атом углерода и находятся поэтому как в рацемической форме, так и в форме оптических антиподов. Последние .могут быть получены не только посредством расщепления рацематов

обычными вспомогательными кпслотами, как дибензоил-В-винная кислота, ди-толуил-Dвинная кислота или О-3-бромкамфора-8-сульфоновая кислота, но также посредством применения оптически активных исходных соединений.

Соединения обп;ей формулы I согласно изобретению могут быть переведены обычным образом в их физиологически переносимые кислотно-аддитивные соли. Подходящими кислотами являются, например, соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, матансульфоновая кислота, малеиповая кислота, уксусная кислота, щавелевая кислота, молочная кислота, винная кислота, янтарная кислота или 8- лортеофпллин. Пример 1. 1-(2-циано-5-метилфенокси)-2окси-3-изопропиламинопропанхлоргидрат. 12,4 г (0,04 моль) 1-(2-амино-5-метилфенокси)-2-окси - 3 - изопропиламинопропандихлоргидрата растворяют в смеси из 50 мл воды и 14 мл концентрированной НС1 и при О-5°С прикапывают 5,6 г (0,08 моль) Na,NO2, растворенного в 10 мл Н2О. Этот раствор быстро прикапывают при 90°С во второй раствор, полученный из 20 г сульфата меди, 23,2 г KCN и 120 мл воды и оставляют стоять при этой температуре 30 мин. После охлаждения смесь подщелачивают. Проводят многократную экстракцию путем встряхивания с хлороформом и органическую фазу высушивают над MgSO. После отгонки хлороформа остается 4,7 г продукта, который обрабатывают эфиром. Нерастворимые части отделяют. Эфирную фазу подкисляют эфирным раствором соляной кислоты, при этом выпадает вязкое масло, которое растворяют в горячем ацетонитриле. Охлаждают и перекристаллизовывают из этанола при добавлении эфира полученный хлоргидрат. Выход 2,1 г, т. пл. 168 -170°С. Пример 2. 1-(2-циано-5-метилфенокси)-2окси-З-вгор-бутиламинопропанхлоргидрат. Аналогично примеру 1 из 6,5 г (0,02 моль) 1-(2-амино-5 - метилфенокси)-2 - окси-З-бгорбутиламинопронанхлоргидрата, 10 мл концентрированной ПС1, 40 мл НгО, 2,8 г (0,04 моль) NaNO2 и 10 мл Н2О получают раствор соли диазония. Последний смешивают с нагретым до 90°С раствором, состояш,им из 10 г сульфата меди, 11,2 г цианида калия и 60 мл Н2О, и оставляют стоять при 85-90°С, в течение 30 мин. После охлаждения подщелачивают, отделяют выпавшую осмоленную часть, экстрагируют хлороформом, высушивают органическую фазу над MgSO4 и отгоняют хлороформ. Остаток очищают хроматографией на колонке, например, с силикагелем. После упаривания фракций с однородной субстанцией оставшееся основание растворяют в небольшом количестве эфира и подкисляют эфирным раствором соляной кислоты. Выпадаюший хлоргидрат перекристаллизовывают из этанола при добавлении эфира. Выход 1,8 г, т. пл. 113-115°С. Пример 3. 1-(2-циано-5-метилфенокси)-2окси-З-грег-бутиламинопропанхлоргидрат. 9,75 г (0,03 моль) 1-(2-амино-5-метилфенокси)-2-окси - 3 трет - бутиламинопропандихлоргидрат диазотируют в 15 мл концентрированной ПС1 и 60 мл HsC с 4,2 г (0,06 моль) NaNO2 в 15 мл П20 при О-5°С. Раствор соли диазония смешивают с нагретым до 90°С раствором, состоящим из 15 г сульфата меди, 16,8 г КС1 и 90 мл Н20, и затем размешивают далее в течение 30 мин при 85-90°С. После охлаждения подщелачивают NaOH. Всю смесь экстрагируют хлороформом, осмоленную часть и водную фазу отделяют. После промывания органической фазы водой ее высушивают над MgS04 и отгоняют хлороформ, причем остается 6,8 г массы, которую перекристаллизовывают из этанола при добавлении эфира. Выход 4,9 г. После перевода в хлоргидрат аналогично приведенным примерам т. пл. 231-232°С. Пример 4. 1-(2-циано-5-метилфенокси)-2окси-3-(1,1 - диметилпропиламино) - пропанхлоргидрат. Пз 10,2 г (0,03 моль) 1-(2-амино-5-метилфенокси) -2-окси-З -(1,1 -диметилпропиламино) пропандихлоргидрата, 15 мл концентрированной НС1 и 60 мл Н2О и 4,2 г (0,06 моль) NaN02 в 15 мл Н2О получают раствор диазония, как описано в примере I. Этот раствор смешивают с горячим раствором, состоящим из 15 г сульфата меди, 16,8 г NaNO2 и 90 мл Н20 и выдерживают в течение 30 мин при температуре приблизительно 90°С. После охлаждения подщелачивают и извлекают встряхиванием с хлороформом. Перастворившуюся часть и водную фазу отделяют. После высушивания органической фазы над MgSO4 отгоняют хлороформ, а остаток очищают на силикагелевой колонне. После очищения фракций, содержащих получаемое вещество, смесь растворителей отгоняют и чистое основание растворяют в эфире. После добавления эфирного раствора соляной кислоты выпадает кристаллический хлоргидрат. Еге перекристаллизовывают из этанола при добавлении эфира. Выход 2,2 г, т. пл. 187-188°С. Аналогично получают соединения формулы I со следующими характеристиками Т. пл., °С 160-162 (гидрохлорид) -С(СПз)2-СП2-СН2-СПз 180-183 (гидрохлорид) Предмет изобретения Способ получения 1-(2-циано-5-метилфенкси)-2-окси-З - алкиламинопропанов общей формулы (I) уосн2-снон-снг-тянк где R - прямой или разветвленный радикал с 2--6 атомами углерода, тличающийся тем, что в соединении обей фор.мулы (И) осн -снон-снг-так где R имеет указанные значения А - переводимый в циано-группу ради5кал, например -CONH - или СН-NOH, последиий переводят в цианогруппу известным способом, например, путем дегидратации в присутствии дициклогексилкарбодиимида и 6 выделяют целевой продукт известным способом в свободном виде или в виде соли в рацсмической или в оптически активной форме,