1
Изобретение относится к способу получения новых производных пиримидо- 5,4-d -пиримидина, обладающих ценными фармакологическими свойствами.
Основанный на известной реакции а минирования предлагаемый способ получения производных 2,б-диморфолино-8-алканоламинопиримидо- 5,4-d -пиримидина общей формулы
где А, AI и АО-галоид, замещенные на алкил, бензил или фенил окси-, меркапто- или сульфонильные группы, причем один или два из этих радикалов могут предсгавлять собой морфолино- или алканоламиногруппу
-NRiRa,
обрабатывают алканоламином общей формулы
где RI-С --С4-алкил, Cz-Се-оксиалкил или
метокси-С2-Сз-алкил; R2-- С4-Сб-оксиалкил, заключается в том, что соединение общей формулы
.1,
H-N;
где RI и R2-как указано выще, и/или морфолином, ,естБенпо при нагревании, например до 50-200С. Реакцию проводят в присутствии акцептора кислоты в высококипящем растворителе, например в ди eтилформамидс, избытке исходного алканоламина или морфолина. В некоторых случаях д.тя ускорения реакции добав.яяют Соль меди или соль используемого амина с кислотой или проводят реакцию в закрытом сосуде.
Пример 1. 2,6-Диморфолино-8-бутанолпропаноламинопиримидо- 5, 4-d -пиримидин.
3,4 г (0,01 моль) 8-хлор-2,6 - диморфолпнопиримидо - 5,4-d -пиримидина (т. пл. 212-
215°С) и 14 г бутанолпропаноламина нагревают 1 час до -140°С, полученный раствор оранжевого цвета выливают в 200 мл воды и .выделяют 3,6 г (81%) целевого продукта, т. пл. 160-162°С (метанол).
Пример 2. 2,6-Диморфолино-8-бутанолпрапаноламинониримидо - 5,4-(i - пиримидин.
3,5 г (0,01 моль) 8-этокси-2,6-диморфолиноПИримидо- 5,4- - пиримидина (т. пл. 210- 213°С), 4 г (0,01 моль) 2,6-диморфолино-8-(2пропоксиэтокси)-пиримидо - 5,4-(i - пиримидина (т. Бл. 141-142°С) или 3,6 г (0,01 моль) 8-этилтио-2,6 - диморфолинопиримИдо- 5,4-й пиримидина (т. пл. 215-218°С) нагревают в каждом отдельном случае с 14 г бутанолпронаноламина в течение 2 или 8 час до 200°С и выделяют продукт, как в примере 1.
Выход 40-60%, т. пл. 160-162°С (метанол).
То же самое соединение получают при вза-имодействии 8-фенокси - 2,6 - диморфолипопиримидо - 5,4-uf - пиримидина, 8-бензилтио2,6-диморфолинопиримидо - 5,4- - пиримидина или 8-этилсульфонил-2,6 - диморфолипопиримидо - 5,4-d - пиримидина с бутанолпропаноламином при 200°С.
Пример 3. 8-Этанолгексанолам«но - 2,6диморфолинопиримидо - 5,4-d - пиримидин получают из в-хлор-2,6 - диморфолинопиримидо - 5,4-й - пиримидина (т. пл. 212- 215°С) и этанолгексаноламина аналогично примеру 1. Выход 86%, т. пл. 148-149°С.
То же самое соединение можно получить из 8-фенокси- или 8-бензилтио - 2,6 - диморфолинапИримидо - 5,4-d - пиримидина и этанолгексаноламина «ри 180-200°С.
Пример 4. 8-Этанолпентаполамиио - 2,6диморфолинопиримидо - 5,4-fi - пиримидин синтезируют, как в примере 1, из 8-хлор-2,6Исходный алканоламин
Метилбутаноламино
Этанолбутаноламино
Дибутаноламино
Изопропанолпентанола.чино
ин
Этанол-трет- бутанола.мино
н
Гексанолпентанола.мино
пропиламин
4-Оксибутил-3-.метоксипропиламино
Бутилбутаноламине
Пропилбутаноламино
Метил пентаноламино
диморфолинопиримидо - 5,4-rf - пиримидина и этаполпептаноламина.
Выход 78%, т. пл. 137-139°С. Это же соединение получают при взаимодействии 8-этилтио- или 8-этокси-2,6-диморфолинопиримидо - 5,4- - пиримидина с этанолпентаноламином при - 180-200°С.
Пример 5. 8-Этилбутаполамипо - 2,6-диморфолипопиримидо - 5,4-й - пиримидин получают из 8-хлор-, 8-фенокси- или 8-бензилтио-2,6 - диморфолинопиримидо - 5,4-cf) - пиримидина и этилбутаноламипа при 140- 200°С. Пример 6. 8-Этилбутаноламипо - 2,6 - диморфолинопиримидо - 5,4-d - пиримидин.
3,7 г (0,01 моль) 8-этилбутаноламино-6хлор-2-морфолипопиримидо - 5,4-й - пиримидина (т. пл. 146-148°С) и 12 мл морфолина нагревают 2 час с обратным холодильНИКОМ, к раствору оранжевого цвета добавляют 60 мл воды и выделяют целевой продукт в виде мазеобразного осадка. После отстаивания в течение некоторого времени его отсасывают, промывают водой и сушат.
Выход 3,4 г (81%), т. пл. 135-137°С (выделено из 0,1 и. соляной кислоты с помощью 2 н. аммиака).
Указанное соединение можно получить из 8-этилбутаноламино-2-морфолино - 6 - феноксипиримидо - 5,4-rf - пиримидина, 8-этилбутаноламино - 6 - хлор - 2 - метилтиопиримидо 5,4-с - пиримидина или 8-этилбутаноламино - 6 - хлор - 2 - метилсульфонилпиримидо ,4-й - пиримидина и морфолина при
- 200°С под давлением.
В примерах 7-16 целевые продукты получают, как в примере 1, используя 8-хлор-2,6диморфолинопиримидо - 5,4-d - пиримидин и различные алканоламины. Полученные результаты приведены в таблице.
Получае.мое соединение
т. пл., С
8 NRiR2
выход, %
153-155 161-162 180-182 133-135 197-199 134-136 112-114 144-146 147-149 141-143
Предмет изобретения
1. Способ получения производных 2,6-диморфолино - 8-алканоламинопиримидо- 5,4-й пиримидина общей формулы
где А, AI и А: - заменяемые радикалы, такие, как галоид, замещенные на алкил, бензил или фенил ОКСИ-, меркапто- или сульфонильные группы, причем один или два из этих радикалов могут означать морфолиноили алкаиоламиногруппу - NRiRa, подвергают реакции обменного разложения € алканоламином общей формулы
RV
где RI-d-С4-алкил, Cz-Се-оксналкил или
метокси-С2-Сз-алкил; R-2- С4-Сб-оксиалккл, о т л и ч а ю ЩИ йся тем, что соединение общей формулы
где RI и R2 - как указано выше, и/или с морфолином с последующим выделением целевого продукта известными приемами.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс ведут при повыщенной температуре, преимущественно при 50-200°С.
