1
Предлагается способ получения новых производных фенилуксусной кислоты общей формулы
Однако сведения о получении производных фенилуксусной кислоты указанной формулы в литературе отсутствуют.
Предлагаемый способ заключается в том, что соединение общей формулы
где X - атом кислорода или серы;
R - линейный или разветвленный алкильный радикал, содержащий 1-4 атома углерода;
Hal - атом хлора, брома или фтора,
а также сложных эфиров этих кислот или их солей, обладающих ценными фармакологическими свойствами. Полученные соединения могут найти применение в медицине в качестве фармацевтических препаратов.
Известен способ получения галоидпроизводных фенилуксусной кислоты, заключающийся в том, что галоидзамещенный бензилгалогенид подвергают взаимодействию с цианидом щелочного металла с последующим гидролизом полученного нитрила до галоидзамещенной фенилуксусной кислоты.
где X, R и Hal имеют указанные значения, конденсируют с алкиловым эфиром галоидзамещенной ускусной кислоты в безводной среде в присутствии щелочного реагента конденсации, такого как алкоголят или амид щелочного металла, и полученное при этом соединение общей формулы
Hal R
//
X
С -СН-СО.МК о
где X, R и Hal имеют указанные значения; Alk - алкил,
25 подвергают щелочному гидролизу, предпочтительно при помощи щелочи, например едкого натра или кали, затем подкисляют, например соляной или серной кислотой, полученную кислоту общей формулы
с- сн-соон
где X, R и Hal имеют указанные значения, декарбоксилируют, например, нагреванием соли щелочного металла этой кислоты в присутствии извести и получают соединение общей формулы
Hal
сн-сно
где X, Hal и R имеют указанные значения, которое обрабатывают окислителем, например сульфохромовой смесью, с получением соединения общей формулы
HQI
где Hal и R имеют указанные значения,
Xi - атом кислорода или окисленной серы,
и в последнем случае образовавщийся продукт обрабатывают восстановителем, например железом, оловом или цинком в присутствии водного раствора соляной или уксусной кислоты, хлористым оловом (II) в присутствии концентрированной соляной кислоты или предпочтительно трифенилфосфином или треххлористым фосфором.
Целевой продукт выделяют в виде кислоты, соли или сложного эфира, в виде рацемата или оптически активного антипода известными способами.
Пример. 4- (4-Тетрагидропиранил) - 3хлорфенилуксусная кислота.
А. 4- (4-Тетрагидропиранил) ацетофенон.
При 10°С в 450 см хлористого метилена вводят во взвешенном состоянии 189 г хлористого алюминия, а затем прибавляют в течение 5 мин 45 см хлористого ацетила. Постепенно приливают раствор 90 г 4-фенилтетрагидропирана в 450 см хлористого метилена и, наконец, 90 см хлористого метилена.
Смесь перемещивают в течение 2 час при 10°С, а затем в течение 4 час при комнатной температуре. Прибавляют к ней раствор 144 см соляной кислоты в 820 .см воды. Декантируют органический слой, экстрагируют водный слой хлористым метиленом, промывают водой соединенные органические слои, а затем насыщенным водным раствором кислого углекислого натрия, и, наконец, водой, сушат над сернокислым натрием и выпаривают досуха в вакууме. Остаток растворяют в теплом состоянии в 115 см изопропилового эфира, охлаждают в течение одной ночи.
фильтруют под разрежен-нем, промывают осадок ледяным изопропиловым эфиром и сушат в вакууме. Таким образом получают 81,2 г 4- (4-тетрагидропиранил) ацетофенона, выход 72%, т. пл. 79-80°С.
Для анализа соединение перекристаллизовывают из изопропилового эфира. 4-(4-Тетрагидропиранил) ацетофенон имеет вид бесцветных кристаллов, растворим в метиловом спирте и в хлористом метилене, нерастворим в воде, плавится при 80°С. Найдено, %: С 76,2; Н 7,5. CiaHieOa (204,26). Вычислено, %: С 76,44; Н 7,90. ИК-спектр (хлорформ) указывает на присутствие сопряженного кетона (1679 см-), СОСНз (1360 см-1), ароматического соединения (1608 и 1573СМ-1).
Исходный 4-фенилтетрагадропиран может быть получен по известному способу.
Б. 4-(4-Тетрагидропиранил)-3 - нитроацетофенон.
100 смз серной кислоты растворяют 20 г 4-(4-тетрагидропиранил) ацетофенона и довоДят раствор до - 10°С, прибавляют 20 см азотной кислоты (плотность 1,49) в течение 2 час, оставляют стоять еще в течение 1 час при -10°С, выливают раствор в смесь воды со льдом при перемешивании и в атмосфере азота, осадок экстрагируют хлористым метиленом, промывают водой органические слои, а затем промывают их насыщенным водным раствором кислого углекислого натрия и, наконец, водой до нейтральных промывных вод. Затем сущат над сернокислым натрием, выпаривают в вакууме досуха и получают 23,18 г сырого 4- (4-тетрагидропиран1Ил) - 3-нитроацетофенона, выход 95%, т. пл. около 70°С.
Для анализа перекристаллизовывают 2,4 г соединения в метаноле и получают 1,15 г 4(4-тетрагидропиранил)-3-нитроацетофенона.
Соединение имеет вид светло-коричневых кристаллов, растворимых в горячем состоянии в хлороформе, хлористом метилене и спиртах, нерастворимых в воде, плавящихся при 78°С. Найдено, %: С 62,6; Н 5,9; N 5,3. CisHisOi (249,26).
Вычислено, %: С 62,64; Н 6,07; N 5,62. ИК-спектр (хлороформ) указывает на присутствие СООСНз (1696 см-), N02 (1534 и 1357 cы-), ароматического соединения, содержащего гетероатом.
В. 4-(4-Тетрагидропиранил)-3 - аминоацетофенон.
В 290 см соляной кислоты вводят в взвещенном состоянии 35 г 4-(4-тетрагидропиранил)-3-нитроацетофенона, прибавляют 93 г двуххлористого олова и нагревают реакционную смесь при 60°С в течение 6 час, доводят температуру до комнатной и оставляют на одну ночь при перемещивании. Затем массу обрабатывают льдом в течение 30 мин, фильтруют под разрежением, промывают осадок водой, вводят его во взвешенном состоянии в 30 см 2 Н. едкого натра и оставляют в течеmie 4 час при перемешивании и . Смесь фильтруют под разрежением, промывают водой и сушат Б вакууме, получают 24,7 г 4-(4-тетрагидропиранил)-3 - аминоацетофенона, плавящегося при 164°С.
Для анализа перекристаллизовывают 820 мг соединения в метаноле и получают 570 мг 4-{4-тетрагидропиранил)-3 - аминоацетофенона в виде кристаллов цвета охры, растворимых в горячем состоянии в хлороформе и спиртах, нерастворимых в -воде, плавящихся при 164С.
Найдепо, %: С 71,1; Н 7,5; N 6,7.
CisHnNOa (219,17).
Вычислено, %: С 71,20; Н 7,82; N 6,39.
ИК-спектр (хлороформ) указывает на присутствие NHa (3475 и 3395 см-i) СОСНз (1675 и 1357 см-1).
Г. 4-(4-Тетрагидропиранил)-3 - хлорацетофенон.
В трехгорлую колбу вводят смесь, состоящую из 1440 см воды и 900 см соляной кислоты, которую охлаждают до 10°С, и прибавляют к ней 89,9 г 4-(4-тетрагидропиранил)3-аминоацетофенона, охлаждают еще до 5°С и прибавляют раствор 29,25 г нитрита натрия в 55 см воды. Смесь перемещивают в течение 30 мин, поддерживая температуру 5°С, медленно прибавляют раствор 119 г хлористой меди (I) в 2070 см соляной кислоты и оставляют реакционную массу на ночь при перемешивании и при комнатной температуре. Смесь фильтруют под разрежением, промывают осадок водой, сушат в вакууме и получают 71,76 г сырого 4-(4-тетрагидронИранил)-3хлорацетофенона, плавящегося при 57°С, который очищают перекристаллизацией в изопропиловом эфире.
Таким образом выделяют 46,4 г чистого соединения цвета охры, растворимого в спиртах и в хлороформе, нерастворимого в воде, плавящегося при 59°С, выход 47-%. Концентрированием маточных растворов получают еще 7,7 г продукта, т. пл. 59°С, общий выход 55 %.
Найдено, %: С 65,2; Н 6,2; С1 14,5.
С,зН15СЮ2 (238,71)
Вычислено, %: С 65,41; Н 6,33; С1 14,85.
ИК-спектр (хлороформ) указывает на присутствие сопряженного кетона (1688 см-), СОСНз (1356 см-1), ароматического соединения.
Таким же образом известными способами, исходя из 4-(4-тетрагидропиранил)-3-аминоацетофенона, получают
разложением соответствующего бромистого диазония бромистой медью (I) 4-(4-тетрагидропиранил) -3-бромацетофенон,
термическим разложением соответствующего фторбората диазония 4-(4-тетрагидропиранил) -3-фторацетофенон.
Д. Получение 4-(4-тетрагидропиранил)-3хлорфенил-а,р - эпокси-р - метилэтилпропионата..
Раствор, полученный в результате растворения 2,01 г натрия в 55 мл безводного этанола, вводят по каплям при перемешивании в атмосфере инертных газов в смесь 6,54 г 4-(4- тетрагидропиранил)-3 - хлорацетофенона, 60 мл безводного толуола и 9,3 мл этилхлорацетата. Массу охлаждают до -10°С, промывают 5 мл этанола, отделяют осадок, выпаривают раствор досуха, извлекают осадок с помощью смеси эфира и льда, отделяют эфирную вытяжку, промывают ее водой до нейтральной среды, сущат над сульфатом натрия, обрабатывают углем и выпаривают досуха. Получают 7,99 г сырого 4- (4-тетрагидропиранил)-3-хлорфенил-а,р - эпокси-|3-метилэтилпропионата.
ИК-спектр указывает на присутствие СООСгНэ (1735 см-i).
Е. Получение 4-(4-тетрагидропиранил)-3хлорфенил-а,р - эпокси - р - метилпропионата натрия.
Раствор 570 мг натрия в 60 .мл безводного этанола вводят при перемешивании в раствор 7,99 г 4-(4-тетрагидропирапил)-3-хлорфенила,р-эпокси-р-метилэтилпропионата в 10 мл этанола, промывают 10 мл этанола и добавляют 0,45 мл дистиллированной воды. Реакционную массу перемещивают в течение 48 час при комнатной температуре, затем выпаривают досуха .под вакуумом, извлекают осадок эфиром, фильтруют его, промывают эфиром, сушат под вакуумом и получают 7 г сырого 4-(4-тетрагидропиранил)-3 - хлорфенил - а,рэпокси-р-метилпропионата натрия.
Ж. Получение 4-(4-тетрагидропиранил)-3хлор-2-фенилпропионового альдегида.
К раствору 7 г пропионата в 200 мл воды добавляют 200 мл воды и 1,5 мл концентрированной хлористоводородной кислоты. Смесь нагревают с обратным холодильником в присутствии инертных газов в течение 6 час, затем охлаждают, экстрагируют эфиром, промывают эфирную вытяжку водой, 10%-ным раствором карбоната натрия и водой до нейтральной среды. Затем сушат над сульфатом натрия, обрабатывают углем и получают 4,75 г сырого 4(4-тетрагидропиранил)-3-.хлор2-фенилпропионового альдегида.
ИК-спектр указывает па присутствие (1720 см-1).
3. Получение 4-(4-тетрагидропиранил)-3хлор-2-фенилпропионовой кислоты.
4,146 г альдегида, полученного на предыдущей стадии, растворяют в 42 мл этанола, добавляют раствор 8,35 г азотнокислого серебра в 17 мл воды, медленно по каплям прибавляют раствор 5 г едкого натра IB 10 мл воды, далее смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 час, фильтруют и осаждают путем прибавления хлористоводородной кислоты после удаления этанола. Смолистый осадок извлекают эфиром, промывают его водой, обрабатывают углем и сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают досуха под вакуумом. Получают 3,1 г
4-(4-тетрагидропиранил) - 3 - хлор-2-фенилпропионовой кислоты, т. пл. 128-130°С.„
ИК-спектр (хлороформ) указывает на присутствие С-О-С циклической, ароматики (1608 cM-i), карбонила (1718 и 1686 см-i).
Предмет изобретения
Способ получения производных фенилуксусной кислоты общей формулы
сн-соон
X, R и Hal имеют указанные значения, конденсируют с алкиловым эфиром галоидзамещенной уксусной кислоты IB безводной среде в присутствии щелочного реагента конденсации, такого как алкоголят или амид щелочного металла, и полученное при этом соединение последовательно подвергают щелочному гидролизу, например с помощью едкого натра, подкислению, например соляной кислотой, декарбоксилированию, окислению, например сульфохромовой смесью, с получением соединения общей формулы
Hal Б.
где X - атом кислорода или серы;
R - линейный или разветвленный алкильный радикал, содержащий 1-4 атома углерода;
Hal - атом хлора, брома или фтора,
а также сложных эфиров этих кислот или солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы
СН-СООН
Xi
где R и Hal имеют указанные значения;
Xi-- атом кислорода или атом окисленной серы, и в последнем случае подвергают полученный продукт действию восстановителя, например трифенилфосфина или треххлористого фосфора, с последующим выделением целевого продукта в виде кислоты, соли или сложного эфира, в виде рацемата или оптически активного антипода известным способом.
