СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ СУЛЬФОКСИДА З-ФОРМИЛ-7-АЦИЛАМИНО-АЗ-ЦЕФАЛОСПОРАНОВОЙ КИСЛОТЫ 12 Советский патент 1974 года по МПК C07D501/04 A61K31/545 C07D501/26 

Изобретение относится к способу получения новых производных З-формил-7-ациламиноцефалоепоринов, которые могут найти применение в синтезе цефалоспорановых антибиотиков и в фармацевтической промышленности. Известен способ получения слоЛСных эфлРов 3-формил-7-ацилам,ино-Д -цефалоспора.повой кислоты, заключающийся в том, что сложный эфир 3-окси;метил-7-а|Циламино-Д -цефалоспорановой кислоты подвергают окислению окисляющим агентом, выбранным из группы, содержащей двуОКись марганца или трехокись хрома. Продукты выделяют известным способам. Однако полученные сое дииения очень нестойки, поэтому низок выход и трудно их использовать при проведений химических реакций. Предлагается способ получения более стойких К дейст1вию химических реагентов, например оснований, сложных эфирав сульфоксида З-фор.мил-7-аЦ.иламино-А -цефалоспорановой кислоты общей формулы где R - алканоилгруппа с 1-б углеродными атомами, ацил, общей фор1мулы K4-(CHJ-х-с-с: о в которой т - целое число от О до 4, X - атом кислорода, серы или простая связь, R2, Кз - аминогруппа, защищенная бензилоксикарбонил-или трег-бутоксикарбонилгруппой, или енамин метилацетоацетата, R4 - тиенил, фенил или фенил, замещенный галогбно.м, оюсипруппой, метилом, этилом, Метоксилом, этоксилом, нитро- или цианогруппой, трифторметилом, причем фенил иметь один или несколько указанных заместителей, RI - трет-алкил с 5-7 углеродными атомами, трет-алкннил с 5-7 угл еродны-ми атомами, грег-ал1кенил с 5-7 углеродными атома.ми, 2,2,2-трихлорэтил, бензил, метоксибензил, фенацил, фталимидошетил, сукцинимидоМетил. Способ заключается в том, что соответствующий сложный эфир сульфоксида 3-окси|метил-7-аЦиламино-А -цефалоопорановой кислоты подвергают окислению окисляющим агентом, выбранным из группы, содержащей

трехокись хрома, окись марганца, дихлордицианохинолин, перекись никеля. Однако предпочтительно использовать трехокись хрома,, в. водной серной кислоте (Реактив Джонса). Можно также использовать трехокись хрома в уксусной кислоте или в Ы,К-д.и.метил-формацмиде. Процесс можно осущест;влять в интервале от температуры замерзания до 50° С, в почти безводной органической л :идкой среде. При этом целесообразно |реакциоиную смесь взбалтывать или перемешивать, чтобы реакция проходила более полно и за более короткий срок. Для завершения реакции обыч.но достаточно от 10 л{ин до 12 час. Продукты выделяют известным способом.

Пример 1. Трет-бутилоъык эфир 1о)льфоксида 3-формил-7-феноксиа|ЦетамидоА -цефалоспорановой кислоты.

В о.хлаждаемый раствор 800 мг грег-бутилового эфира 1-сульфоксида З-оксиметил-7феноксиацетамидо-ДЗ-цефало1спорановой кислоты IB 200 мл ацетона приливают 3 мл реактива Джонса (26,72 г СгОз, IOO мл П2504). После десятиминутпого перемешивания при охлаждении реакционную смесь упаривают до иебольшого объема, разбавляют этилацетатом и дважды промывают ласыш,енным распвором хлористого 1натр,ия, дважды насыщенным раствором бикарбоната натрия, затем еще раз раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом магния, а потом фильтруют, упаривают и получают 776 мг соло.менпо-.желтой иены. Продукт хроматографируют на силикагеле, содержащем 15% воды. Элюираваиие проводят бензолом с 10% этилацетата и по., лучают вещество, кристаллизующееся из эфира, т. пл. 147-149°. ИК-спектр, УФ-спектр Хшах 298 (8 26200), 375 (е 7600) и ЯМРспектр соответствуют структуре соединения, указанного в заголовке.

Вычислено, %: С 55,20; Н 5,11; N 6,45.

Найдено, %: С 55,56; Н 5,37; N 6,18.

Пример 2. Бензгидриловый эфлр 1сульфоксида З-форМил-7-12- (2 -тиенил) -ацетамидо -Д -цефалоспорансвой кислоты.

В перемешиваемый при 4° С раствор, содержащий 134 мг бензгидриловото эфира Ьеульфаксида 3-0КСИметил-7- 2 - (2 -тиенил)ацетамидо -А -цефалоспораноВой кислоты в смеси 40 мл сухого ацетона и 1 мл сухого диметилформа.мида, приливают 0,28 мл реактива Джонса. Через 1 мин при 4° С реакционную смесь заливают изо пропанолом и .выливают в омесь .этилацетата и насыщенного водного раствора поваренной соли, затем отделяют органический слой. Водный слой вновь экстрагируют .и объединенные этилацетатные сл.о.и промывают насыщеннным водным растворо.м поваренной соли, сушат (над сульфатом магния),. фильтруют, у1па|ри1вают етод вакуумом; получают 2 жг аморфного твердого вещества, которое по свои ЯМР, ИК и УФ-спёктрам соответствует продукту, указанному в заголовке. ИК-полосы при 5,6, 5, 6,06 и 6у08 мкм.

УФ: А-тах 310 нм (е 8000). ЯМР: альдегидный протон при 9,65 б.

Пример 3. Грег-бутиловый эфир 1сульфоксида 7- (2 -грет-бутоксикарбонилами.:но) - фенилацетамидо-3 - формил - А - цефалоспорановой кислоты.

В перемешиваемый при комнатной .температуре раствор 134 мг трет-бутклового эфира 1-сульфоксида 7-(,е7-бутоксикарбониламиио) - фенилащвта.мидо-З-оксиметил - А -цефалоопорановой кислоты в 20 мл су.хого ацетона приливают 0,28 мл реактива Джонса. После минутного перемешивания при комнатной температуре реакцию прекращают при

помощи изопропанола и реакционную, смесь выливают в смесь этилацетата и насыщенного водного раствора хлористого натрия. От.деляют органический слой, а водный слой вновь экстрагируют. Объединенные этилацетатные слои промывают насыщенным раствором поваренной соли, насыщенным раствором бикарбоната натрия и вновь насыщенным водным pacTiBOpOM поваренной соли, сушат над сульфатом магния, фильтруют, упаривают под

вакуумом, получают 133 мг л елтого аморфного твердого вещества, ИК, УФ и ЯМР-спектры подт)верждают структуру соединения, указанного в заголовке, И;К-карбо.нил при 6,6 мкм и широкая полоса от 5,85 до 6,1 мкм.

УФ: (s 8400). ЯМР: альдегидный протон при 9,736.

Пример 4. Бензгидриловый эфир 1сульфомсида 6-ацета,мидо-3-формил-А - цефалоспорановой кислоты.

3 пере.мешиваемый при комнатной температуре раствор 420 мг бензгидрилового эфира 1-сульфокснда 7-ацетамидо-З-оксиметил-А -цефалоспорановой кислоты (полученный растворением при слабом нагревании указанного

соединения ;в смеси 40 мл сухого ацетона и 2Q мл диметилформамида) приливают ,2мл реактива Джойса. После десяти минутного перемешивания при комнатной температуре приливают изопропанол и реакционную смесь

вылЕвают в смесь этилацетата и насыщенного .водного раствора поваренной соли. Отделяют органический слой, а водный слой вновь экстрагируют. Объединенные этилацетатные слои промывают насыщенным водным раствором поваренной соли, насыщенным водным раствором бикарбоната натр|ИЯ и вновь насыщенным водным раствором поваренной соли, сушат над сульфатом магния, фильтруют, упаривают под вакуумом, получают 336 мг

аморфного твердого вещества, ЯМР, PIK к УФ-спектры соответствуют структуре указанного в заголовке .соединения. ИК-карбонилы при 5,6, 5,82, 5,98 и 6,05 мкм. УФ: Ашах 338 нм (,210). ЯМР: альдегидный протон при

9,656.

Пример 5. п-Метоксибензиловый эфир 1сульфоксида 3-формил - 7-феноксиацетамидоА -цефалоспорановой: кислоты.

В охлажденный раствор 60 мг п-метоксибензилового эфира 1-с.ульфоксида 3-оксиме