Способ получения основнозамещенных алкиловых эфиров тиолкарбаминовой кислоты Советский патент 1974 года по МПК C07C155/02 

Изобретение относится к снособу иолучения не описанных ранее в литературе основнозамещенных алкиловых эфиров тиолкарбаминовой кислоты общей формулы I и о-CjHj. -C-S-CH-CH,- S L. где RI - алкильный радикал с 1-7 атомами углерода, алкеиильный радикал с 2-5 атомами углерода, циклоалкильный или циклоалкенильный радикал с 5-6 атомами углерода; R2 - атом водорода или вместе с Ri образует ияти- или шестичленное азотсодержащее кольцо; RS - фенил или ииридил; R - фенил, пиридил, циклоалкильный или циклоалкенильный радикал с 5-7 атомами углерода, или их солей, обладающих физиологической активностью. Способ основан иа известной реакции иолучеиия эфиров тиолкарбаминовой кислоты взаимодействием соответствующего амина с хлоридом S-эфира моиотиоугольной кислоты в оргаиическом растворителе в присутствии акцептора кислоты, одиако он позволяет получать выщеуказанные соединеиия, обладающие физиологической активностью, которые могут найти применение в медицине в качестве фармацевтических препаратов. Предлагается способ получения новых соединений общей формулы I, заключающийся в том, что амии общей формулы II где Ra и R4 имеют указанное значение, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III и JO -CjH Hal-C-S-CH-CH rN где Hal - галоген, а Ri и R2 имеют указанное выще значение, или при желании его натриевая соль, в органическом растворителе, например бензоле, толуоле, ксилоле, этиленхлориде, диоксане, пиридине, хинолине или триэтиламине, в присутствии акцептора кислоты, такого, как третичный амил, гидроокись иатрия, карбонат натрия, карбонат калия, алкоголят натрия. При желании основной реакционный компонент общей формулы II или растворитель основного характера могут играть роль акцептора кислоты. Целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде кислотно-аддитивных или четвертичных солей известным снособом. Иснользуемые в качестве исходных веществ амины общей формулы II являются частично новыми и могут быть нолучены известными снособами, нанример взаимодействием ароматического амина или аминоннридина с циклоалкил- или циклоалкенилгалогенидом. Предночтнтельно их (взаимодействием ароматического амина или аминониридина с циклоалканом или циклоалкеноном) переводят в соответствующее Шиффово основание с последующим восстановлением носледнего каталитическим путем или. например, при взаимодействии с циклоалкеноном комплексным гидридом металла, например боргидридом натрия. Полученные таким образом целевые продукты формулы I могут быть .переведены в их кислотно-аддитивные или четвертичные соли обычными методами. Для образования кислотно-аддитивных солей используют предпочтительно галогенводородные кислоты, серную, фосфорную, азотную, щавелевую, лимонную, вннную, фумаровую, малеиновую, уксусную, пропионовую, метаисульфокислоту, янтарную кислоту и т. и. Синтез четвертичных соединений осуществляют путем взаимодействия соединения общей формулы I с пригодными для получения четвертичных солей соединениями, как например алкилгалогенидами, эфирами серной кислоты или метансульфокислоты. Предпочтительными являются такие соединения, у которых Rs означает фенильный радикал и R4 - циклоалкильная груипа, предпочтительно циклонентильная, например (ip-диизопропиламиноэтил) - тиоэфир фенил-циклопентилкарбаминовой нислоты. Пример 1. Хлор гидрат (р-Д1Иизоп1роп81ламиноэтил) -т(иоэфира феннлциклонеитнлкарбаминавой кислоты. Раствор 16,1 г (0,1 моль р-диизопрооилам иноэта1нти;ола щ 70 мл хлороформа оставляют peainHipaaaTb с хлористьгм водор:одом при О-5°С и размещивании до сильно кислой реакции. При -10°С добавляют фосген в течение 3 ч, раэмещИвают еще в течение 3 ч при -5°С и оставляют стоять при комнатной температуре IB 12 ч. BaKyy i,pOBa.iia-ieM при 50°С получают 27 г желтого масла. К последнему добавляют 16,1 г (0,1 моль} фенилциклопентиламина и 150 мл хлороформа и нагревают реакционную смесь до кипения с обратным холодильником в течение 70 ч. Растворитель отгоняют под вакуумом, остаток обрабатывают 150 лгл толуола, встряхивают пять раз с 50 мл буферного раствора при значении рН 3 и затем три раза с 50 мл полуконцентрированной соляной кислоты. Солянокислую фазу подщелачивают едким натром при охлажд ШИИ льдом, экстрагируют три раза (каждый раз с 50 мл простого эфира), сушат эфирный раствор безводным сульфатом натрия и отгоняют эфир. Полученный обычным образом хлоргидрат после перекристаллизации из ацетона - простого эфира имеет т. пл. 143-144°С и идентичен хлоргидрату (р-диизопропиламиноэтил)-тиоэфира фенилциклопеитилкарбаминовой кислоты. Аналогично получают соединения следующих примеров. Пример 2. Хлоргидрат (-метилизопропиламиноэтил) -тиоэфира фенилциклопентилкарбаминовой кислоты, т. пл. 133-136°С. Пример 3. Хлоргидрат (р-этилнзолрюпиламаноэт1ил) -тиоэфира фенил цикл опентилк арбаминовой кислоты, т. пл. 152-153°С. Пример 4. Бромгидрат (р-н-пропилизопроп-ил аминоэтил) -тиоэфир а феи.илциклюпвнтилкарбаминовой кислоты, т. пл. 145-147°С. Пример 5. Хлоргидрат (р-н-бутилизопропиламиноэтил) -тиоэфира фенилциклопентилкарбаминовой кислоты, т. пл. 154-156°С. Пример 6. Хлоргидрат (р-н-пентилизопр,о;п1ила1М1И1НОэтил)-тиоэфир а фен.илдиклопентилкарбаминовой кислоты, т. пл. 147-149°С. Пример 7. Хлоргидрат (р-н-гексилизопропиламииоэтил) -тиоэфира фенилциклопентилкарбаминовой кислоты, т. нл. 122-124°С. Пример 7а. Хлоргидрат (р-н-гептилизопропиламиноэтил) -тиоэфира фенилциклопентилкарбаминовой кислоты, т. пл. 148 -150°С. Пример 8. Хлоргидрат (р-циклогексилизопропиламиноэтил) -тиоэфира. фенилциклопентилкарбаминовой кислоты, т. пл. 145-147°С. Пример 9. Хлоргидрат (р-циклопентилизоиропиламиноэтил) -тиоэфира фенилциклопентилкарбаминовой К1ислоты, т. пл. 170-171°С. Пример 10. Бромгидрат (-кротилизонропиламиноэтил) -тиоэфира феиилциклопентилкарбамнновой кислоты, т. пл. 167-169°С. Пример 11. Бромгидрат (.р-вгор-бутилизопропиламииоэтил) -тиоэфира фенилциклопентилкарбаминовой кислоты, т. пл. 133- 134°С. Пример 12. Хлоргидрат .р-циклогексен(2) -илизопропиламиноэтил -тиоэфира фенилцнклопентилкарбаминовой кислоты, т. пл. 174-176°С. Пример 13. Хлоргидрат -циклопентен(2) -илнзопропиламиноэтил -тиоэфира фенилциклопентилкарбаминовой кислоты, т. пл. 151--153°С. Прям ер 14. Хлоргидрат (р-д.ииз.о.проииламиноэтил) -тиоэфира фбнилциклогептилкарбаминовой кислоты, т. пл. 107-109°С. . Пример 15. Хлоргидрат (р-этилизопропиламиноэтил)- тиоэфира фенилбицикло- (2, 2,1)-гептил-2-карбаминовой кислоты, т. пл. 133-135°С. П р 1И (М е р 16.. Хлорлидрат (.р-диизопроиила М1И1НОЭТ1ИЛ) - Т1иоэф|ир а ф е.ни л цикло гекоилк ар баминовой кислоты, т. пл. 143-145°С.

П р и м.е р 17. Хлоргыдрат (р-этилизопропиламиноэтил) -тноэфира фепилциклогексил;Карбаминовой кислоты, т. пл. 156-158°С.

Пример 18. Хлоргидрат (р-циклогекомлизопропиламиноэтил) -тиоэфира фенилциклогексилкарбаминовой кислоты, т. пл. 178- 180°С.

Приме.р 19. Хлоргидрат (3-ш1клопентилизопропиламиноэтил) -тиоэфира фенилциклогексилкарбамииовой кислоты, т. ил. 175- 177°С.

Прим,ер 20. Хлоргидрат (р-ето/ -бутил.изаиролилам1И1Ноэт1Ил)-тиоэф|Ира феиилциклогексилкарбамииовой кислоты, т. ил. 128- 130°С.

приМер 21. Хлоргидрат N-HsoripomLTииперидил- (3) -тиоэфира фенилциклогексилкарбамядаавой кислоты, т. пл. 185-187°С.

Пример 22. Хлоргидрат N-изопроиилииперидил- (3) -тиоэфира фенилциклоиентилкарбаминовой кислоты, т. пл. 185-187°С.

Пример 23. Хлорпидрат (р-диизоиро-иила:мИ|Иоэтил) -тиоэфира фенилц1и ЛОгексеи- (2) илкарбаминовой кислоты, т. пл. 164-166°С.

Пример 24. Хлоргидрат ((3-этилизопропиламииоэтил) -тиоэфира фенилциклогексеи(2)-илкарбамиповой кислоты, т. пл. 171- 173°С.

npMiMep 25. Хлоргидрат (р-диизопроинлам1И«оэт1ил)-тиоэфира пиридил-З-циклогекоилкарбамииовой кислоты, т. пл. 190-192°С.

Пример 26. Бромгидрат (.р-диизапроииламиноэтил) -тиоэфира иярядил- (2) -ииклогексилкарОамииовой кислоты, т. пл. 127-130°С.

Пример 27. Бромгидрат (р-этилизоиропиламииоэтил) -тиоэфира ийридил- (2) -циклогексилкарбаминовой кислоты, т. ил. 168- 170°С.

Пример 28. Бромгидрат (р-этилизопропиламииоэтил) -тиоэфира пиридил- (2) -феиилкарбамииовой кислоты, т. пл. 138-139°С.

Пример 29. Бромгидрат (ip-диизопропиламиноэтил) -тиоэфира пиридил- (2) -феиилкарбаминовой кислоты, т. пл. 168-170°С.

Пример 30. Хлоргидрат (р-диизоиропиламиноэтил) -Т1иоэфир а диф л кар б а мииовой кислоты, т. пл. 166-168°С.

Пример 31. Хлоргидрат (р-метилизоиропиламиноэтил) -тиоэфира дифенилкарбаминовой кислоты, т. ил. 163-166°С.

Пример 32. Бромметилат (р-диизопропилам«но9Т(ил) -тиоэфира фенилдиклоиеитилкарбамииовой кислоты.

5,0 г ,(0,016 моль) (р-диизопроииламииоэтил) -тиоэфира феиилциклопентилкарбамииовой кислоты с 9,5 г (0,1 моль) бромистого метила в 50 мл ацетоиитрила оставляют стоять при комиатиой температуре в течепие 4 дней. Реакциоияый раствор вакуумируют, получают 5,4 г (85,0% теории) продукта в кристаллической форме, т. пл. 204-205°С.

Аналогично примеру 32 получают следующие соединения.

Прим,ер 33. Бромметилат (р-диизопропиламиноэтил) -тиоэфира дифенилкарбаминовой кислоты из (-р-диизопропиламиноэтил)тиоэфира дифенилкарбаминовой кислоты и бромистого метила, т. пл. 188-189°С. 5 Пример 34. Бромметилат (р-этилизопропиламиноэтил) -тиоэфира фенилциклопентилкарбамииавой кислоты из (р-этилизопропиламиноэтил) -тиоэфира фенилциклопент1ил«арбаМ1и«овой кислоты и бромистого метила,

0 т. пл. 108-109°С.

П р и м е р 35. Бромметилат (;р-диизопропиламтптоэтил) -тиоэфира фенилциклогексилкарбамииовой кислоты из (р-диизопропиламиноэтил)-тиоэфира фенилциклогексилкарбамино вой кислоты и бромистого метила, т. пл. 174- 175°С.

Предмет изобретения

1. Способ получения основнозамещеиных алкиловых эфиров тиолкарбаМИновой кислоты оби,ей формулы Т

,Н

-0-S-CH-CH,

в

R,

о Е

2

30

где Ri - алкильиый радикал с 1-7 атомами углерода, алкеиильный радикал с 2-5 атомами углерода, пиклоалкильный или циклоалкенильный радикал с 5-6 атомами углерода; R2 - атол водорода или вместе с Ri образует пяти- или шестичлеиное зотсодержащее кольцо;

RS - феиил или пиридил;

R4 - фенил, пиридил, циклоалкильный или циклоалкенильиый радикал с 5-7 атомами углерода,

или их солей, отличающийся тем, что амин общей формулы П

К

ч

NH

X

Ri

где RS и R4 имеют указанное значение, 50 подвергают взаимодействию с соединением общей формулы П1

/«. -CjH

CH-CHn-N

t

г.

где Hal - галоген, а Ri и Ra имеют указанное значение,

в среде органического растворителя в присутствии акцептора кислоты с последующим /выделением целевого продукта в свободном

виде или в виде соли. 7 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что акцептором кислоты может быть соединение 8 общей формулы II или органический растворитель основиого характера.