Изобретение относится к способу получения нового соединеиия - производного 6а-меТил-19-1НО:рлроге:стерана, обладающего высокой физиологической активностью.
Известны способы получения 19-норстероиДов путем восстановления соответствующих дегидросоединений с помощью водорода в присутствии катализатора, например палладия «а угле. Применив известкую реакцию, Получают «О;вое, фиЗИологически а ктивное соединение, обладающее ценными свойствами.
Предлагается способ получения
соедине {ия формулы
--В.
Н
в которой RI представляет собой свободную или кетализировапную оксогруппу, например этилендиоксигруппу, R2 представляет собой .свободную .или эте1рифи1цированную гидроксильную группу, а X обозначает группировку
сн,
СНз со
-OCOiCfLJ CHj
заключающийся в том, что в соединении щей формулы
V
сш
селективйо, например с помощью палладия на карболате кальция, восстанавливают двойную связь, имеющуюся у углеродного атома в положении 6, причем, есЛИ в полученных соедия-енЕях имеются кетальные груцццровки, то их расщепляют до соответствующ ей .кетогруппы и/или, если полученные соединения содержат свободную гидроксильную группу в положении 17, то ее капроилируют, из полученной
3
смеси эпимеров, которую при- желании предварительно обогащают 6а-эпимерОМ, выделяют ба-метильное соединение формулы I.
Реакцию осуществляют известным образом. Так, двойную связь, находящуюся у углеродного атома Б положении 6 (сравни формулу II), «аиболее удобно восстанавливать с помощью каталитически активированного водорода, а именно с помощью водорода в присутствии палладиевого катализатора, например в присутствии палладия на угле нли карбоната палла дия.
Если в полученных соединениях имеются кетальные группировки, то их гидролизуют обычным способом, .например с помощью кислот, преимущественно с по-мощью таких неоргаиических кислот, как соля,ная, сереая или перхлорная кислота, или сильных органических кислот, например трифтаруксусной кислоты или сульфоновых кислот, например /г-толуо л сул ьфо,кислоты.
В зависимости от -исходного вещества в полученных соединениях может быть подвергнута капронлированию гидроксильная группа, находящаяся в положении 17. Если кислотный остато.к не соответствует капроильному остатку, то сложноэфирная гидроксильная группа может быть гидролизована до свободной гидроксильной группы обычньгм образом под действием кислоты, однако, наиболее удобно проводить гидролиз под действием основания. Затем появивщуюся в соединении свободную ги1Дроксильную группу этерифицируют обычным методом капроновой Кислотой или функциональными производньши этой кислоты, а именно галоидангидридом или ангидридом капроновой кислоты.
Полученное согласно изобретению соединение в больщинстве случаев находится в смеси 6а- и бр-эпи.меров. Подобная смесь эпимеров поддается разделению лищь с большим трудом, однако, благодаря обработке смеси кислотой, можно обогатить ее ба-формой, обогащенную форму можно выделить с помощью х роматографии и кристаллизации.
Как Обычно, реакцию проводят в подходящем растворителе, при поНиженной или повышенной температуре (указанной в градусах Цельсия).
Пример 1. 85 мл этилацетата предварительно гидрируют в присутствии 100 мг 5%-ного катализатора, представляющего собой палладий, нанесенный на карбонат кальция. После добавления 1,2 г 3,20-диоксо-6-м«тилеп-17сс-капроилокси-Д-19-норпрегнена гидрируют при комнатной температуре до поглощения 70 мл (0°/760 мм рт. ст.) водорода. Непосредственно после этого отфильтровывают катализатор, промывают его этила-цетатом И фильтрат упаривают в ва«ууме водоструйного насоса. После хроматографирования полученного остатка на силикагеле и в результате последующей многократной перекристаллизации из смеси, состоящей из хлористого метил&на, эфира и петролейиого эфи4
ра, получают чистый 3,20-диоксо-6а-метил-17а-«апронилоиси-Д- 19-норпрегнен, имеющий т. пл. 113-115°.
Исходное 6-метиленовое соединение может быть получено по следующей методике.
Из суспензии, содержащей 10,0 г 3,20-диоксо-17а-капронилокси-Д -19-норпрегнена в 125 мл абсолютного бензола, отгоияют в течение 10 мин приблизительно 15 мл растворителя. Затем к остатку прибавляют 5,0 мл метилового эфИра о-муравьиной кислоты, 0,5 мл метилового спирта и 100 МГ п-толуолсульфоКислоты и реакционную смесь кипятят в течение 3 ч с обратным холодильником. Непосредственно после этого в течение 30 мин производят отгонку еще 20 мл растворителя, реакционную смесь охлаждают приблизительно до температуры 20°, прибавляя к ней 1,5 мл пиридина, разбавляют эфиром и производят
последующую обра|ботку, как обычно. В результате перекристаллизации неочищенного продукта из смеси диэтилового эфира и петролейного эфира получают 3-метокси-17а-ка:пронилакси-20-оксо-А -19-норпрегнадиен. Охлажденный до температуры 0° раствор 4,64 г енольного простого эфира в 15 мл хлористого метилена по каплям добавляют к реактиву Вильсмайбра, приготовленному из 2,95 .мл д«метилформамида и 1,45 мл хлорокиси фосфора в 10 мл хлористого метилена при температуре от -8 до 0°. Раствор красного цвета перемешивают 2 ч при 0°, после этого реакционную смесь нагревают в течение 1 ч до комнатной температуры, после чего снова
охлаждают приблизительно до температуры 5, доба.вляя по порциям 10 г ацетата натрия и 35 мл 90%-ного метилового спирта, перемещивают 45 Мин при комнатной температуре, разбавляют водой и, как обычно, o6psбатывают хлористым метиленом. 1,8 г полученного указанным способом 6-форМильного соединения растворяют в 20 мл метилового спирта и после добавления 180 мг боргидрнда натрия реакционную смесь перемешивают
в течение 15 м.ин при /комнатной темПературе. Затем реакционный раствор выливают в 20 мл ледяной воды, дважды экстрагируют эфиром, органическую фазу промывают водой до нейтральной реакции промывных вод,
сушат и упаривают в вакууме водоструйного насоса. 1,4 г неочищенного продукта восстановления растворяют, после этого в 14 мл 66%-ной уксусной кислоты и раствор перемещивают в течение 5 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в 250 мл ледяной воды, выделившийся осадок извлекают эфиром, эфирный раствор промывают разбавленным раствором кислого углекислого натрия, охлажденным льдом, а затем
водой до нейтральной реакции прО1мывных вод, промывные воды экстрагируют эфиром, объединенные оргаеические растворы сушат сернокислым натрием и упаривают в вакууме водоструйного насоса при температуре в бане
приблизительно 25-30°. Полученный 3,20-диоксо-б-метилеи - 17а - капронйлокси-А-19-норпрегнен без дальнейшей очистки подвергают гидрированию.
ПрИмер 2. 170 мл этилацетата предварительно гидрируют в присутствии 200 мг 5%-кого катализатора, представляющего собой палладий, нанесенный на карбонат кальция. Затем прибавляют 2,3 г 3,20-диоксо-6-метил-17а-:каоронил омси-А -19-:НОрпрегаадиена, гидрируют при комиатной температуре до поглощения 140 мл (0°/7бО мм рт. ст.) водорода. Непосредствеино после этого катализатор отфильтровывают, промывают этилацетатом и фильтрат упаривают в вакууме водоструйного насоса. Полученный сырой продукт растворяют в 50 мл толуола и хроматотрафируют на пятидесятикратном весовом количестве силикагеля, после чего элюируют смесью толуол-этилацетат (90:10), при этом в первы.х фракциях содержится 3,20-диоксо-6а-Метил-17а-капронилокси-Д-19-норпрегнен. После неоднократной перекристаллизации из смеси, состоящей из хлористого метилена, и нетролейного эфира, продукт плавится при 113 - 115°.
Маточные растворы и высшие хроматографические фра-кции обогащены 6р-метильным производным. Для изомеризации в ба-изомер смесь растворяют в хлороформе и при охлаждении раствор насыщают хлористым водородо.м. Через 1 час продувают азот через реакциовный раствор в течение 15 мин, потом промывают водой, раствором бикарбоната натрия и затем водой, высушивают и упаривают в вакуу.ме водоструйного насоса Путем хроматографирования на силикагеле (сравни с выщеизложенным) и последующей кристаллизации получают дополнительные количества чистого 3,20-диоксо-6а-метнл - 17а-капронилокси - А - 19 - норпрегнена, т. пл. 113-115°.
Предмет изобретения
Способ получения производного 6п-метил- 19-норпрогестерона формулы
СН.
CHj со
--ОСО(СП2)1СНз
тем, что в соединения общей
СНз
I
СНз
--К,
В которой R представляет собой свободную 3Q илн кетализированную оксогруппу, Rs обозначает свободную или этерифицированную гидроксильную группу, X обозначает группиров tnit
V
СИ.
СНл
ку селективно, например с помощью палладня на карбонате кальция, восстанавливают двойную связь, находящуюся у углеродного йтома в положении 6, причем, если в полученных соединениях имеются кетальные группи ровки, то их расщепляют с образованием соответствующих кетотрупп и/или, если полученные соединения содержат свободную гидроксильную группу в положении 17, то ее капроилируют, и из полученной смеси эпимеров, которую при желании предварительно обогащают ба-эпимером, выделяют целевой продукт известными приемами.
