Способ получения производных 8-азапуринона-6 Советский патент 1974 года по МПК C07D51/54 C07D55/04 

модеиствисм сгохнометричсских количсси; соединении I и соответетвующего основания иаиример указан-ного основания, при повы ненной температуре в ирисутетвии или без растворителя с носледующей криеталлизацией из соответствующего растворителя, например гидрокснльного растворителя, например воды. Ниже ириводится методика получения 8-азапурИ1Н-6-о;иовы.к производных ио предлагаемому способу, а также методика получения исходных 2,5-диамПНопиримндонов-6. Пример 1. Раствор 50 мл концентрирова.нной соляной кислоты в 50 мл воды перемешивают при 0°С и обрабатывают 1,5 г нитрита натрия. Полученный раствор перемешивают при 0°С и обрабатывают 2,54 г 4,5-диамино-2-(2-метоксифеиил)-пиримидоиа-6 в течение 30 мин; затем добавляют еще 1,5 г нитрита натрия; после некоторой выдержки перемешиваемая смесь нагревается до комнатной температуры; осадок отфильтровы вают, промывают водой и растворяют в разбавленном водном растворе . Этот раствор профильтровывают к доводят до рН 6 ледяной уксусной кислотой. Осадок отфильтровывают, хорошо промывают водой, отсасывают досуха и перекристаллизовывают из мета«ола. Получают 1,9 г 8-аза-2-(2-метоксифенил)-пурин-6-она с т. ил. 239°С (разложение). Дальнейшую очистку ведут перекристаллизацией из пиридина, промывкой разбавленной соляной кислотой и водой; нОЛучают 8-аза-2-(2-метокоифенил)-пурин-6-сн с т. пл. 254-255°С (разложение). Аналогично, используя в качестве исходного продукта, 4,5-диамин-2-фенилпиримид-6-он; сырой 4,5-диамин-2- (2-этоксифенил) -лиримид-6-ои; сырой 4,5-диамИН-2-(2-аропо«сифенил), -пиримид-6-он; сырой 4,5-диаМин-2-(2-изопропоксифеиил)-пиримпд-6-он; сырой 4,5-д.иамни-2- (2-бутоксифенил) -пирим«д-б-от1; 4,5-диамвн-2-(2-изобуто«сифенил)-пирим,ид-6-он; сырой 4,5-диами1Н-2-(2-8ГО/. бутоксифенил)-пиримид-6-он; 4,5-диаМин-2- (2-пенто1Ксифенил) -пиримид-6-ои; 4,5-диа.мин-2- (2-изопентоксифенил)-пиримид-6-он; сырой 4,5-диами1Н-2- (2-метилмерка1Птофенил) -пнрнмид-6-ои; 4,5-днами«-2- (2-феноксифенил) -пирвмид-6-о«; 4,5-диамш -2-(2-бензилокеифеиил)-пиримид-6-он, 4,5-диамин-2- (2,4-диметоксифенил) -п,иримид-6-ои; 4,5-диами н-2 (2,5-д1И1метоксиф:енил) -пиримид-6-он, сырой 4,5-диам1Н1Н-2-(4-бензилокси-2-метоксифенил) -пиримид-6-ои, 4,5-диамии-2 (5-беиз Илокси-2-метоксифенил)-пириМИД-6-ОН п 4,5-диами.н-2-(2,5-дибензолоксифенил)- пирнмид-6-о;и получают соответственно 8-аза-2-фенилпурии-6-о 1, т. пл. 280°С (с разложен,ием); 8-аза-2- (2-этокоифе1НИл) -лурии-6-он, т. пл. 216 -218°С (сразложсниам); 8-аза-2-((2-пропоксифенил)-пурип-6-оп, т. пл. 238- 240°С; 8-аза-2- (2-изопрапоксифенил) -иури«-6-он, т. ПЛ.218-219°С (с|разложением); 8-аза-2- (2-бутокси:фе1НИл)-пурин-6-0 Н,т,Пл. 188-190°С; 8-аза-2- (2-изобутоксифенил) -иурнн-6-oii, т. ил. 226-227°С (с разложением) ;8-аза-2-(2-в7о/;. бутоксифенил)-1пурин-6-0 Н, т. пл. 205-208°С (с разложением); 8-аза-2-(2-11енто«сифенил)-турии-6-ои, т. ил. 175-176°С; 8-аза-2-(2-изоиеитоксифенил)-иурин-6-ОИ, т. пл. 186-188°С, (с разложением); 8-аза-2-(2-гекеило1Ксифенил)-пурин-6-он; т. пл. 130-132°С; 8-аза-2-(2-метилмеркаптофенил) -пурин-б-он мсногидрат, т. пл. 224-227°С; 8-аза-2-(2-бе«з,илокоифенил)-пурин-6-он, т. пл. 240-242°С (с разложением) ; 8-аза-2- (2,4-диметоксифенил) -пури«-6-ои, т. пл. 257-258°С (с разложением); 8-аза-2- (2,5-димето«сифенил) -пурин-б-он, т. пл. 252-255°С (сразложением), 8-аза-2-(4-бензилокси-2-1Меток€,)- пурИ Н-6-0 1, т. пл. 242-244°С, 8-аза-2- (5-бензилокси-2-метоксифбнил)-пурин-6-он, т. пл. 258-260°С, и 8-аза-2-(2,5-дибензилоксифе1НИл)-пурнн-6-о«, т. ил. 212-214°С. Пример 2. 200 мг получеилого ио примеру 1 8-аза-2-(2-метоксифеиил)-пурин-6-она растворяют в 4 мл 2н. водного раствора едкого натра; перемешиваемый раствор обрабатывают по каплЯМ ледяной уксусной кислотой. При рН выше 11 выпадает кремовый осадок, его отфильтровывают, перекристаллизовывают из смеси этанола и диэтилового эфира и сушат на воздухе в течение «очи. Получают 100мг натриевой со.ли 8-аза-2-(2-метО КСифепил)-пури1и-6-оиа в виде кристаллического гидрата; каждый моль соли связан с 2,4 молями воды; плавится с разложением при 50-250°С. Пример 3. 0,33 г 85%-ного раствора едкого кали в 13 мл сухого метанола добавляют к горячему раствору 0,7 г холинхлорида в 36 мл изопрапанола. Смесь охлаждают до 0°С, хлористый калий отфильтровывают в промывают изопропаноло (2X3 мл). К соединенным фильтрам и npoiMbiBKa-M добавляют 1,13 г полученного по примеру 1 8-аза-2-(2-меТ0ксифенил)-пури.и-6-она и смесь нагревают 4 мин на паровой бане. Теплую смесь фильтруют и разбавляют 100 мл сухого диэтилового эфира. Выделившаяся смола кристаллизуется при стоянии при 0°С 3 течение ночи, кристаллы отфильтровьшают, промывают сухим диэтиловым эфиром, перекристаллизовывают из смеси сухого этанола и диэтилового эфира, сушат и получают 1,2 г холиновой соли 8-аза-2-(2-метоксифенил)-пурин-6-она в вие его полугидрата, т. пл. 158-160°С. Пример 4. 2,4 г 8-аза-2- (2-метокеифеил)-пурин-6-О:На кипятят с обратным холоильником в течение 5 мин с раствором 0,23 г еталлического натрия в 25 мл безводного танола и охлаждают. Добавляют 75 мл безодного диэтилового эфира, осадок отфильтовьшают и перекристаллизовывают из смеи безводного этанола и безводного диэтилоого эфира. Получают 0,75 г натриевой соли -аза-2- (2-;метоксифенил)-пурин-6-она, полуидрат, т. пл. 310°С (разложение). Пример 5. 237 г смеси 8-аза-2-(2-метоксифе.иил)-11урин-6-о;1а, 400 мл триэтаноламипа и 3 л бозвоД1 1ого этг.иол;- цагрсвают с обрахнЫМ холодильником в течение 1 часа Раетвор фильтруют и оставляют при на 2 часа. Вьшавший осадо1 отфильтровывают и перекристаллизовывают из безводного этанола, получают 216 г триэтаиоламшювой соли 8-аза-2- (2-метокеифенил) -пурин-6-Она, т. пл. 130-139°С.

Аналогичным споеобом, но заменив тризтаноламин на диэриламин и триэтиламин получают диэтиламиновую еоль 8-аза-2-(2-метоксифенил)-пуфин-6-оща (содержит 0,4 моля кристаллизационной воды), т. пл. 138-142°С и триэтиламшювую еоль 8-аза-2-(2-метоксифелил)-пурИ|Н-6-она, т. пл. 184-197°С.

Пример 6. Смееь 4 г 8-аза-2-(2-метоксифе1нил)-пурин-6-оиа, 4 мл диэтаноламина, и 40 мл безводного этанола кипятят с об1ратныл1 холодильником 5 мии. Затем ее унаривают до половины обт:,ема и разбавляют 60 мл безводного диэтилового эфира. Оеадок перекриеталлизовывают из 55 мл безводного этанола и получают 3,4 г диэтаноламииовой еоли 8-аза-2- (2-метокеифе.нил (-пурии-б-опа, т. пл. 142 -143°С.

Аналогичным способом, но заменив иеходный диэтагюламин на этилендиамин и октадециламин, получают этилендиаминовую еоль 8-аза-2- (2-;мето Ксифеиил) -пурин-6-она (еодержит 0,25 моля криеталлизационной воды), т. пл. 208-209°С (разлонсение), и октадецила.миновую соль 8-аза-2-(2-метокеифенил)-пури-п-6-оиа, т. пл. 97-98°С, соответетвенно.

Пример 7. 1,15 г 1-(3,4-диоксифбнил)-2-изонропиламиноэтанолеульфата кипятят с обратным холодильником 5 мин с раствором 0,1 г едкого патра в 10 мл безводного этатшла. Сульфат натрия отфильтровывают и к фильтрату добавляют 1,0 г 8-аза-2-(2-метокеифеиил)-пурин-6-оиа; смесь кипятят с обратным холодильникОМ 5 мин, зате.м ее фильтруют, фильтрат разбавляют безводным диэтиловым эфиром, выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из пропапола и после отвердения при 105°С получают 0,35 г 1-{3,4-дио.ксифенил)-2-изопропиламиноэтанольной соли 8-аза-2-(2-.метоксифенил)-иурИН-6-0иа, содержантей 0,33 моля кристаллизационной воды, т. нл. 155°С (разлож.).

Пример 8. 3 г нитрита натрия медленно добавляют при перемешивании к раствору 100 мл концеитрировашюй соляной кислоты в 100 мл воды при температуре от О до -5°С на бане со смесью льда и солп. Затем добавляют порциями в течение 30 мин при перемешивании при температуре от -5 до 0°С 5,1 г 2- (2-аллилоксифенил) -4,5-диами.нопиримид-6-она; охлаждающую баню убирают и смесь перемешивают в течение ночи при компатпой температуре. Выпавший осадок отфильтровывают и растворяют в растворе 10 мл концептрированной гидроокиси ам.мония в 100 мл воды. Раствор нагревают с

актипированньпг углем, фн.п труот н фильтрат 1 од:кисл.чют ледяпо1 1 y; eyc;ioii кислотой. Выпавший осадок отфильтровывают, перекристаллизовывают И13 мстаиола и получают 1,7 г 2-(2-aллилoкcифeiI ил)-8-aзaпypи:п-6-oнa, т. пл. 173-175°С. Аналогично, но используя в качестве исходиого материала сырой -4,5-диамиио-2- (2-метокеи-5-метилфе.нил) -иирИМИД-6-он и сырой 4,5-диамиио-2-(5-т/(г.

бутил-2-метоксифенил) -пиримид-6-ои получают соответетвенно 8-аза-2-(2-метокси-5-метилфеиил)-пурии-6-оп, т. пл. 230-232°С (с разложением), и 8-аза-2-(5-трег. бутил-2-метоксифенил)-пурип-6-он, т. пл. 260-262С (с разложеиием).

Пример 9. 2 г сырой натриевой соли 4-амино-2-(2-децилокеифенил)-5-нитрозопиримид-6-она суснепдируют в 100 мл воды и добавляют столько едкого иатра, чтобы при 65°С

получился прозрачный раствор; при 65°С порциями добавляют 1,8 г дитионата натрия и смесь охлаждают до 10С. При сильном пере.мешивании добавляют 25 мл ко-нцентрированной соляной кислоты. Смееь охлаждают до

ОС и добавляют 2 г нитрита )атрия. Смесь растирают и через 4 часа верхний жидкиГ слой декантируют. Смолистый остаток снова растворяют в 2 н. водном растворе аммиака, обрабатывают углем и фильтруют. Фильтрат

подкисляют 2 н. соляной кислотой и воскообразный осадок экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат над сульфатом магния и выпаривают досуха; остаток растирают с петролейным эфиром (т. пл. кии. 40-60°С). Получеиный осадок экстрагируют 40 мл безводного диэтилового эфира и экстракт фильтруют в раствор 1 мл этилендиамина в 10 мл безводного диэтилового эфира. Выпавший осадок отфильтровывают, тщательно промывают безводным этиловым эфиром, перекристаллизовывают из смеси безводного этаиола и безводного этилового эфира и получают 0,15 г этилендиаминовой соли 8-аза-2 - (2-децилоксифенил)-пурин-6-она с т. пл.

115-118°С. Эту соль растирают с 2 н. уксусной кислотой, осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат при 56°С и 0,3 мм рт. ст. над нятиокисью фосфора в течеиие 5,5 чае. Получают 0,11 г 8-аза-2-(2-децилоксифепил)-иурип-6-она с т. ил. ИЗ-- 115°С.

Пример 10. 1,2 г получе1 ного но примеру 1 8-аза-2-(2-метоксифенил)-лурин-6-о.на добазляют к горячему раствору 0,7 г 2-амино-2-океиметилпропан-1,3-диола в 20 мл безводиого этанола и раствор кипятят с обратным холоднльником 5 мии. После охлаждения добавляют 60 мл безводного днэтилового эфира, полученный осадок отфильтровывают, промывают смесью ацетона и дпэтилового эфира, перекристаллизовывают из смеси метанола и диэтилового эфира и получают 1,1 г 2-амино-2-(окспметил)-пропан-1,3-дполсвой

соли моногидрата 8-аза-2-(2-метоксифенил) -пурин-6-она с т. пл. 148-152°С (разложение). Пример И. 1,1 г йитрита натрия добавляют к перемешиваемой смеси 15 мл концентрированной соляной кислоты и 15 мл воды 5 при 0°С. В течение 10 мин при пере.меш«ванйи и 0°С добавляют 2,1 г 4,5-диам:И|Н-2-(5-метил-2-пропоксифеиил)-пиримид-6-ана и перемеши зают при 0°С еще 30 Мшг. Добавляют еще 1,1 г «итрита натрИЯ, охлаждающую ван- ю ну убирают и пе:ремещива:ние продолжают еще 4 часа. Выпавщ.ий осадок отфильтровывают, промывают водой и растворяют в 2:н. водном растворе аммиака. Раствор отфильтровывают и подкисляют ледяной уксусной 15 кислотой. Полученный осадок отфильтровывают, промывают водой и перекристаллизовывают из водного этанола; получают 0,95 г 8-аза-2- (5-метил-2-пропоксифенил) -пури«-5-ана с т. пл. 235-236°С (разл.).20 Пример 12. Обработку осуществляют а,налогич.но примерам 1, 8, 9 и II и получают 8-аза-2-(2-оксифбнил)-пурин-6-он с т. пл. 283-284°С (с разложением), 8-аза-2-(5-о-кси-2-метоксифенил) -пурии-б-ои, т. пл. 288-290°С 25 (с разложением), 8-аза-2-(2,5-диоксифенил)-пурин-б-о«, кото1рый медленно разлагается при 300-310°С. Предмет изобретениязо Способ получения производных 8-азапуринана-6 формулы I где R - атом водорода, оксигруппа, прямая или разветвленная алкоксигруппа с 1-10 ато- 35 мами углерода, прямая или разветвленная алRI Ш Во ЧАкенилоксигруппа с 2-10 атомами углерода, фаноксигруппа, фенилалкоксигруппа с прямой или разветвленной алкоксицепочкой с 1-6 атома1М« углерода ил« прямая или разветвленная алмилтиогруппа с 1-6 атОМами углерода; R2 и Кз, одинаковые или различные, атом водорода, оксигруппа, прямая или разветвленная алкильная или алкоксигруппа с 1-6 атомами углерода или фенилалкоксигруппа с прямой или разветвленной алкоксицепочкой с 1-6 атомами углерода; или их солей, отличающийся тем, . что производяос 4,5-диаМИ1Нопиримидо1на-6 формулы И NH2 (П), где RI, Нз и Кз имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с нитритом, например с нитритОМ щелочеого металла, в присутствии водной кислоты, например соляной, при О-30°С и выделяют целевой продукт или переводят его в соль ОбычнымИ приема-ми.