Способ получения производных этиленбензоила Советский патент 1974 года по МПК C07D51/70 

1

Изобретение относится к способу получения новых соединений, которые обладают биологической активностью и могут найти применение в медицине. Новые производные этиленбензоила обладают улучшенными свойствами по сравнению с их ближайшими аналогами.

В органической химии известна способность пилеразина присоединяться к двойным связям сопряженных систем, например, кетонам.

Описывается, основанный на известной в органической химии реакции, способ получения новых производных этиленбензоила обш,ей формулы 1.

TV-CO-CHj-CH-Ri

В,

где RI имеет значение -CN, -CONH2, -СООН, COONa или -СООК-группа; Ra - представляет собой группу формулы

-/ J-X-Y-/7 (

или

«

-N-CH-CH-flll I I 1 /

В, Ri RS

где X - алкилен с 1-4 атомами углерода; YО-СО- или -СО-NH-rpynna; Rs и

R4 - водород или алкил, содержаш.ий до 6 атомов углерода; Rs - водород или оксигруппа; ядро I может быть замещено 1-3 ал-КОКСИ-, галоген-, алкил- или нитрогруппой, ядро II -: 1-3 алкокси-, галоген- или алкилгруппой и ядро III 1-3 метоксигруппами.

В качестве галогензаместителей для ядер I и II применяют преимущественно фтор, хлор и бром. Алкилзаместители ядер I и II могут содержать 1-8 атомов углерода. В качестве

алкоксизаместителей используют преимущественно метоксигруппы.

Соединения формулы 1 могут быть получены путем присоединения аминов общей формулы 2

H-RJ

к соединениям общей формулы 3

-СО-СН СН-Б.

где Ri и Кг имеют вышеуказанные значения; ядро I имеет вышеуказанные заместители, с последуюш,им выделением целевого продукта известным способом в свободном виде или в виде соли.

Реакцию проводят в растворителе, таком как вода, метанол, диметилформамид, диметилсульфоксид, хлороформ, бензол, толуол, предпочтительно, этанол, диоксан.

Реакция часто протекает уже при нормальной температуре и может быть ускорена или доведена до конца при нагревании. Продуктами реакции являются в большинстве случаев хорошо кристаллизирующиеся вещества, которые можно перевести обычным образом неорганическими или органическими кислотами в соответствующие кислотно-аддитивные соли. Если RI означает в общей формуле 1 -СООН- остаток, то их получают путем прибавления эквивалентного количества соответствующей соли щелочного металла, преимущественно метилата, к аминокарбоновой кислоте.

Пример 1. 2,87 г п-хлорбензоилакрилнитрила (С1-CeHs-СО-СН ) растворяют в 30 мл диоксана, прибавляют 2,27 г норэфедрина, смесь при слабом нагревании растворяют и выдерживают 48 час при комнатной температуре. Затем раствор концентрируют в вакууме. Остается темное масло, которое отверждают петролейным эфиром. Остаток отсасывают, высушивают, а затем промывают несколько раз теплой водой. Отделяют нерастворимую в воде часть, высушивают, перекристаллизуют один раз из бензола - петролейного эфира и при прибавлении абсолютного простого эфира переводят с этанольной соляной кислотой в гидрохлорид. Гидрохлорид переводят обычным способом обратно в основание. После перекристаллизации из бензола-петролейного эфира получают 3- (ге-хлорбензоил) - 2 - (а-метил-р-оксифенэтиламино)-пропионитрил, т. пл. 112-114°С, выход 2,9 г (56,5% от теоретически возможного).

Вычислено, %: С 66,6; Н 5,6; N 8,2.

CigHigClNaOj.

Найдено, %: С 66,3; Н 5,5; N 8,0.

Необходимый в качестве исходного продукта л-хлорбензоилакрилнитрил получают следующим образом.

К раствору 14 г п-хлорбензоилвинилхлорида в 105 мл абсолютного ацетона прибавляют при перемещивании при -35°С 7 мл триметиламина, нагревают раствор при перемешивании до комнатной температуры, отсасывают выпавший осадок и промывают абсолютным ацетоном. Затем суспендируют сухой продукт в 90 мл бензола, прибавляют раствор

3,8 г триметиламмонийхлорида в 4 мл воды и потом прибавляют по каплям при охлаждении льдом и перемешивании в течение 2 час раствор 7 г KCN в 36 мл воды. Затем нагревают смесь до комнатной температуры, перемешивают в течение 15 час, отделяют бензольную фазу, экстрагируют водную фазу еще два раза бензолом. Соединенные бензольные фазы еще раз промывают водой, высушивают Na2SO4 и концентрируют в вакууме. Путем перекристаллизации мазеобразного остатка из лигроина получают п-хлорбензоилакрилнитрил, т. пл. 144-146°С, выход 7,9 г (59,4% от теоретически возможного). Вычислено, %: С 62,6; Н 3,1; N 7,3.

CioHsClNO.

Найдено, %: С 63,0; Н 3,5; N 7,2.

Пример 2. 3,09 г 2-(пиперазинил(1)уксусной кислоты-3,4,5-триметоксианилида растворяют в 50 мл диоксана, прибавляют 2,66 г 2,3,4-триметоксибензоилакрилкислоты и перемешивают смесь в течение 30 час при 70°С.

Выпавший осадок отсасывают, хорошо промывают диоксаном, а затем водой, высушивают и, наконец, выпаривают с 75 мл спирта. Остается 3- (2,3,4-триметоксибензоил) -2- 4(3,4,5-триметоксианилино) - оксоэтилпиперазидил (1)-пропионовая кислота, т. пл. 169°С, выход 3 г (52% от теоретически возможного).

Вычислено, %: С 58,4; Н 6,4; N 7,3.

C28H37N3Oio.

Найдено, %: С 58,1; Н 6,4; N 7,4.

Кислоту можно перевести эквимолярным количеством этилата натрия в ее натриевую соль. Т. пл. больше 250°С (разложение).

Необходимую в качестве исходного продукта 2,3,4-триметоксибензоилакрилкислоту получают следующим образом.

4,5 г 2,3,4-Триметоксибензоилакриламида растворяют при перемешивании в 34 мл концентрированной H2SO4. Смесь охлаждают до -45°С, прибавляют 3,55 г NaN02 и потом

медленно прибавляют по каплям при перемешивании 10 мл воды, -причем температура повышается до -10°С. Затем прибавляют дальше по каплям 51 мл воды так, чтобы температура в конце составляла +3°С и перемешивают в течение 90 мин при ком-натной температуре. Затем отсасывают, промывают остаток водой, растворяют в 10%-ном содовом растворе, отфильтровывают от незначительной мути и подкисляют фильтрат 10%-ной соляной кислотой. Выпадает маслянистый осадок, который вскоре после этого отвердевает. Отсасывают, промывают водой и высушивают, затем при легком нагревании растворяют в толуоле и отфильтровывают от незначительного остатка. К фильтрату прибавляют петролейный эфир и отсасывают выпавший осадок. Таким образом получают 2,3,4-триметоксибензоилакриловую кислоту, т. пл. 89-90°С, выход 3,3 г (73% от теоретически возможного).

Вычислено, %: С 58,6; Н 5,3; О 36,1.

CiaHuOeНайдено, %: С 58,7; Н 5,2; О 37,2.

Необходимый также в качестве исходного продукта 3,4,5-триметоксианилид-2- пнперазинил (1)-уксусной кислоты получают следующим образом.

18,3 г 3,4,5-Триметоксианилина и 10,1 г триэтиламина растворяют в 300 мл абсолютного диоксана, нри 15-20°С прибавляют по каплям при перемешивании 11,3 г хлорацетилхлорида, а затем перемешивают в течение 16 час при комнатной температуре. Отделяют выпавший триэтиламмонийхлорид, концентрируют фильтрат в вакууме, остаток обрабатывают простым эфиром и отсасывают.

Получают таким образом 23 г Ы-хлорацетил-3,4,5-триметоксианилина, т. пл. 103°С.

К раствору 27 г пиперазина в 100 мл изопропанола прибавляют по каплям при перемешивании при комнатной температуре раствор 14 г Н-хлорацетил-3,4,5-триметоксианилина в 60 мл диоксана и после этого нагревают в течение 7 час с обратным холодильником.

Затем раствор концентрируют, остаток растворяют в 2 Н. растворе едкого натра и хлороформе, отделяют хлороформенную фазу, экстрагируют еше раз водную фазу хлороформом, соединяют оба экстракта хлороформа, промывают, высушивают и концентрируют в вакууме. Остающееся масло отверждают диизопропиловым эфиром. После отсасывания остаток дает 15 г 3,4,5-триметоксианилид-2 пиперазинил (1)-уксусной кислоты, т. пл. 125°С.

Пример 3. 2 г 2,3,4-триметоксибензоилакриламида растворяют в 40 мл диоксана, прибавляют 1,14 г норэфедрина, перемешивают смесь в течение 20 час при комнатной температуре, затем нагревают в течение 1 час при 80°С. далее смесь концентрируют в вакууме. Остающееся масло отвердевает при обработке эфиром. Остаток отсасывают, промывают простым эфиром, потом растворяют в теплом сложном этиловом эфире уксусной кислоты, отфильтровывают раствор от следов остатка и прибавляют в фильтрат петролейный эфир, причем выпадает осадок, который вскоре становится кристаллическим. Отсасывают и промывают остаток петролейным эфиром.

Получают N-(2-) -2,3,4-триметоксибензонл(1-карбонамидоэтил)-норэфедрин, т. пл. 105°С, выход 2,1 г (67% от теоретически возможного).

Вычислено, %: С 63,5; Н 6,7; N 6,7; О 23,1.

С22Н2 5К 9Оч.

Найдено, %: С 63,4; Н 7,1; N 6,4; О 23,5.

Необходимый в качестве исходного продукта амид 2,3,4-триметоксибензоилакриловой кислоты получают следующим образом.

8 г 2,3,4-Триметоксибензоилакрилнитрила растворяют в 40 мл концентрированной серной кислоты и нагревают в водной бане до внутренней температуры 75°С. При этой температуре смесь выдерживают в течение 3 мин, затем охлаждают и раствор выливают на 120 г льда. Выпадающий остаток отсасывают и промывают дважды малым количеством ледяной воды. Путем перекристаллизации остатка из воды с прибавлением небольшого количества метанола получают амид 2,3,4триметоксибензоилакриловой кислоты, т. пл. 150-152°С, выход 6,5 г (76% от теоретически возможного).

Вычислено, %: С 58,9; Н 5,7; N 5,3. CisHisNOsНайдено, %: С 58,2; Н 5,5; N 5,2.

П р и м е р 4. 8,8 г 3,4,5-триметоксибензоилакрилнитрила и 11 г 3,4,5-триметоксианилид-2- пнперазинил (1)-уксусной кислоты

перемешивают в 120 мл диоксана в течение

7час при 70°С. Раствор охлаждают потом до комнатной температуры, отфильтровывают от следов.остатка и фильтрат концентрируют в вакууме. Маслянистый остаток растворяют в

небольшом количестве абсолютного диоксана, нрибавляют эфирную соляную кислоту, осадок отсасывают и промывают несколько раз простым эфиром. Затем остаток обрабатывают водой, причем сперва получают жировую

смесь, которая после дальнейшего стояния затвердевает. Затвердевший продукт отсасывают в разбавленном содовом растворе, взвешивают и немедленно экстрагируют три раза с хлороформом. Хлороформенный раствор промывают водой, высушивают и концентрируют в вакууме. Смолистый остаток растворяют в абсолютном диоксане, прибавляют эфирную соляную кислоту. Выпавший осадок отсасывают и промывают простым эфиром. Остаток

затем перемешивают в течение 1 час в 30 мл воды, нричем сначала снова получается маслянистая смесь, которая вскоре затвердевает. После отсасывания и перекристаллизации из спирта получают таким образом (3,4,5триметоксибензоил) - 1 - цианоэтил -М-(ацет3,4,5 - триметоксианилидо) - пиперазин-гидрохлорид, т. пл. 178°С. Вычислено, %: С 56,7; Н 6,2; С1 6,0; N 9,4.

C28H37CliN4O8.

Найдено, %: С 56,8; Н 6,4; С1 5,8; N 9,6.

Аналогично, как описано в примерах 1-4, можно получать следующие соединения.

8таблице приведены структурные формулы этих соединений и температуры плавления.

f7V Wj-eH-Ki

в,

т

R,

/

Продолжение

Т. пл., С

Ra

CN

CN

С„Н.

CN

4-С1СвН5

CN

4-FCeH,

CN

3,4.5-(СНзО)зСвН,

CN

4-CH3G,Hj

CN

2,3,4-(СНзО)зСаНа

CN

4-С,Н,С,Н,

2,3,4-(СНзО)зС(,Нз

CN

2,3,4-(СНзО)зСбН2

COONa

,ОШз

к Л-снг-со-м-/ VocH,

181 (гидрохлорид)

Н

ОСИ,

N - CI11- СО - N

166

(гидрохлорид)

/н /

- ОСЧз

,OCHj

179 N-CHj-CO-N VOCH, (гидрохлорид)

Н

ош,

OCHj

N -cHi-co--N-/ VocH,

170 ош.

(гидрохлорид)

N-СИ-CH

98

M I (гидрохлорид)

Нз OK

CH- CK-/y

148

(гидрохлорид)

CH, OH

- IH-CHi- CH -/V OCHj

91 OCH,

TM-CH- CH-/ )

140 H I /

(гидрохлорид)

CH, OH

ОСНэ

N-lCHi t-O-CO

оси,

134 (дигидрохлорид) оси.

-ТЧ )э-0-СО-( Jb-OCH.,

250 (разложение)

осн.

11

12

Продолжение