Способ получения 4-(4-бифенилил)бутанолов Советский патент 1974 года по МПК C07C31/12 C07C31/34 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-(4-БИФЕНИЛИЛ)-БУТАНОЛОВ

1

Изобретение относится к способу полу- 1 чения новых неописанных в литературе 4- (4-бифенилил)-бутанолов, обладающих физиологической активностью, и которые .могут в связи с этим найти применение в медицине. 5

Предложенный способ позволяет при использовании известных реакций получать ковые химические соединения, которые по сравнению с известными обладают денными свойствами.JO

Полученный соединения имеют общую формулу

I Способ состоит в том, что соединение

общей формулы

/ Vд cн-cн-cf { « A-CH -CHa-CHg-O П где К| , 1 имеют вышеуказанные знач А - оксиметиленовая или кетогруипа; или соединение общей формулы сн сн-сн -сно ш где R Rg имеют вышеуказанные значения, или соедвдеуие общей формулы имеют вышеуказанные значения, или соедадение общей формулы «2 имеют вышеуказанные знач ния, подвергают восстановлению Б присут ствии катализатора в среда органического растворителя при температуре от 2О°с до температуры кипения реакционной масс с последующим выделением целевого про дукта в чистом виде или в виде соли известными приемами. Чтобь получить соединение, в котором водород, в качестве исходного соед неш1Я берут соединение I, где У и S - водород, А - метилёновая группа, и восст новление ведут с помощью комплексных гидридов, например алюмогидрида лития или натрия, или борана натрия в присут- i ствии хлорида алюминия или фторида бора, или каталитически активным водородом. В случае - значение В - галоген, всюстанов- ление ведут с помощью только борана натрия. В качестве органического растворителя могут быть использованы такие растворители, как пщрофуран, диоксан, бензол. Реакция, как хфавило, протекает при температуре от 2О до температуры кипения среды.. В случае пррведения восстановления каталитически активным водородом в качестве катализатора берут окись меди/ /хрома или окись пинка/хрома и процесс i ведут при 15О-ЗОО С и давлении водopoJ да 15О-300 атм. Для получения соединения, в котором R водород, можно брать в качестве исходного соединения соединение li, при этом восстановление ведут посредством каталитически активноговодорода в присутствии катализатора из благс одного металла, на.пример палладий на угле при С и давлении 1-100 атм в среде растворителя, например спирта, сложного эфира карбоноБой кислоты или самой кислоты.. В том случае, когда соединение НА означает оксигруппу, восстановление можно вести также в присутствии окиси хрома/меди или окиси хрома/цинка при 15О300°G и давлении водорода 150-ЗООатм. в среде растворителя. Чтобы, получить соединение, в котором R-- водород, в качестве исходного соединения берут соединение 1У, и восстановление ведут каталитически активным водородом в присутствии кислых реагентов, например фосфорной кислоты, в среде ледяной уксусной кислоты при температуре от 20 С До температуры кипения реакционной массы. В качестве катализатора берут, например палладий на угле, Чтобы получить соединение, в котором j водород, в качестве исходного соединения берут соединение UI, и восстановление ведут каталитическим активны.м водородом в присутствии катализатора никеля Ренея при температуре от 50°С до температуры кипения среды, в среде спирта и давлении 5 атм. Чтобы, получить соединение, в котором { - оксигруппа, в качестве исходного 4 соединения берут соединение I, гдэ R , Rj и В имеют вышеуказанные значения, А - оксиметиленовая или кетогруппа, иди соединение 1У, и восстановление ведут в jприсутствии комплексного гидрида, например алюмогидрида лития в среде, например тетрагидрофурана при температуре от 20 С до температуры юшения реакционной массы Чтобы получить соединение, в котором R - гкдроксильная группа, в качестве Р., исходного соединения берут соединение П, где А - кетогруппа, и восстановление ведут в присутствии катализатора - борана натрия в среде спирта при температуре от 20 С до температуры кипения реакционной массы, В том случае, когда получают соешшеR. - аминогруппа, они могут 1ния. где быть выделены в виде соли путем обработки последних соотвечх;твующей органической или неорганической кислотой. П р и м е р 1. 4-( 2-фтор-4-бифенилил)-Г-бутанол, Раствор из 7,74 г (О,ОЗ моль) 4-(2-фтор-4-бифенилил)- масляной кисЛоты (т. пл. 65-66 С) в ЮО мл абсолютного тет|загидрофурана при размешивании порциями смешивают с 1,13 г (0,ОЗ моль) алюмогидрида лития ц затем в течение 4 час нагревают с обратным холодильнико После охлаждения смешивают с ледяной во дой, подкисляют SO%-НИИ. серной кислотой и экстрагируют простым эфиром. Эфирный раствор промывают раствором бикарбоната натрия и водой, высушивают и освобождаю от растворителя. Оставшийся остаток отго няют в вакууме и получают 6,3 г (86% теоретического) 4-(2-«4Тор-4-бифенилил)-1-бутанола ст. кип. ,1 мм рт.с Т. пл. 32-34 С (из нетролейного эфира). Пример 2. 4-(4-фтор-4-бифени- лил)-1 -б утаи ол. Получен .из 4-(4-фтop-4-бифeнилшI)-мacлянoй кислоты (т. пл. 119-12О с) и алюмогидрида лития аналогично примеру 1 t При этом получают 4-(4Ц/гор- 4-бифенидил)-1-бутано7Г с т. кип. 143-145 С/ /0,2 мм рт. ст. и т. пл. (циклогексан-петролейный эфир). Выход 80% (от теоретического) П р и м е р 3. 4-(2-хпор-4-бифенилил)-1-бутанол. В суспанзию из 3,8 г (О,1 моль) алюмогидрида лития в ЗОО мл абсолютного простого эфира, размешивая, прл комнатно темпер 1туре вкапывают растЕюр Из 25 г (О,О912 моль) 4-(2 хлор-4-бифенилил)-масляной К11слоты (т. пл, 61-62 С) в ЮО мл абсолютного простого эфира.. По окончании добавления размешивают еще в течение 2 час, зйтем разлагают избьггочкый алюмогидрид литая, -добавляя эфф ук- сусной кислоты, реакционную 1;месь аодаи Г в воду и подкисляют 5О%-иой серной кислотой. Органическую фазу отделяют, промывают водой, высушивают и освобождают от растворителя. Полученное масло отгонают в вакууме к, таким образом, получают 16 г (67,5% от теоретического) 4-(2-хлор-4-бифенилил)-1-бутанола с т. кии. 16О,°С/0,1. мм рт, ст. Пример 4. 4-(4-хлор-4-бифенилил )-1-бутанол. Получен из 4- 4-хлор-4-бьфеыш1Ил)-масляной кислоты (т. пл. 136-137 С) аналогично примеру 3 (растворитель простой эфир и 10% тетрагидрофурана). При этом получают 4-(4-хлор-4-бифенилил)-1-бутанол С т. кип. 170РС/О,15 мм рт. ст. и т. пл. 97-98с. Выход 69% (от теоретического). Тот же результат получают, если вместо простого эфира в качестве растворителя применяют тетрагидрофуранк . П р и м е р 5. 4-(2-фтор-4-бифенилил)-1-бутанол. Растворяют 7 г этилового эфира 4г-(2-фтор-4-бифе1цгаил)-масл5шой кислоты в 5О мл диоксана, добавляют 3,0 г катализатора из окиси хрэма/меди и воссмч нанливают при 25О Си давлении водоро- да 25О атм до поглощении раесчитанног-о I количества водорода. Затем отфильтровывают, растворитель удаляют в вакууме и остаток в течение 1 час нагревают с 1О мл 2О9Ь-ного раствора едкого натра. После охлаждения экстрагируют прсютым эфиром и упаривают. Полученный оста-ixiK отгоняют в вакууме и таким образом получают 3 г 4-(2-фтор-4-бнфенш1Шч)-1-бутанола с т. кип. l42-143°C/O,l мм рт. сч. Т. пл. 32-34 0. Пример 6. 4-(2-фтор-4-.бифенилил)-1-бутанол. 15 г этилового э4|ира 4-(2-фтор-4- -бифенилил)-4-оксомасляной кислоты (т. пл. 56-58°С) в 1ОО мл диоксанаI смешивают с 15 г катализатора из окиси хрома/меди и гидрируют при 23О Си давлении ЗОО атм. Водород поглощается в течение 1,5 час. Затем отсасывают катализатор, фильтрат освхэбождают от растЕюрителя и остаток поглощают эфиром, Органическую фазу экстрагируют путем встряхивания 10%-ным раствором едкого натра, затем водой к освобождают ее Ьт растворителя. При отгонке остатка получают 7 г (57,4% от теоретического) карбинола с т. кип. 152°С/О,4 мм рт. ст. Т. пл. 32П р и м е р 7. 4-(2-амино-4-бифенилил)-1-бутанол.1 В 2,3 г (О,062 моль) алюмопадрида лития в 2ОО мл беэБодного простого эфира при комнатной температуре, раамешзтая, вкапывают 8 г (О,О313 моль) 4-(2-амино-4-бифеиидил)-масл$шой кислоты в SO мл безводного эфира и затем в течение 3 час нагревают с обратным холодильником. После охлаждение добавлшот небольшое количество эфира уксусной кислоты, исходную смесь наливают на ледяную воду, подкисляют серной кислотой, подщелачивают ЗО%-ным раствором едкого натра и три раза экстрагируют простым эфиром. Эфирные растворы объедин5пот, сушат над сульфатом натрия и освобождают от растворителя. Оставшийся остаток отгоняют и, таким образом, получают. 4 г дистиллята с т. кип. 179-18О С/0,3 мм рт, ст., который застывает и его перекристаллизовьшают из циклогексана/эфира уксусной кислоты. Т. пл. 70-72 С. Гидрохлорид плавится при 2О5°С (разложение). Пример 8. 4-(2-4тop-4-бифeнилил)-1-бутанол. . 14,2 г метилового эфира 4-(2-фтор-4-бифенил)-4-оксокротоновой кислоты (т. пл. 76-77) растворяют в 1ОО мл безводного, диоксана, смешивают с 14 г катализатора из окиси меди/хрома и при .23О С и давлении водорода ЗОО атм восстанавливают, пока примерно в течение 1 час не будет поглощено рассчитанное ко личество водорода. Дальнейшую переработку осуществляют аналогично примбру 6. Выход 8 г с т. кип. 144-145°С/О,1ммрт ст. Т. пл. 32-34°С. . Пример 9. l-(2-фтop-4-бифeнилил)-1,4-бутиленгликоль. К суспензии из 5,7 г (0,15 моль) алюмогидрида лития в 100 мл абсолютного тетрапщрофурана, размешивая, добавляют порциями 20,4 г (0,О75 моль) 4-(2-фтор-4-бифенилил)-4-оксомасляной Кислоты (т. пл. 161-162 С) и затем в течение 14 час нагревают с обратным холодильником После охлаждения разлагают избыточны.й алюмогидрид лития эфиром уксусной кислот реакционную смесь вводят в ледяную воду, подкисляют 50%-ной серной кислотой и экстрагируют простым эфиром. Эфирный раствор Промывают водой, высушивают и освобонщают от растворителя. Остающийся остаток отгоняют в вакууме и, таким обра зом, получают 15,5 г (79,5% от теоретического) 1-( 2-фтор-4-бифенипил) 1,4-бута диола с т. кип. 196С/0,1 мм рт. ст. При перекристаллизации из ииклогексана/эфира уксусной кислоты получают кристаллы с т пл. 88-89°С. 10. 4-(2-фтор-4 бифениПримергаш)1-бутанол. К раствору из 5,72 г (О,О2 моль) этилового эфира 4-(2-фтор 4-бифещшил)г -масляной кислоты в 5О мл диметоксиэтана, при размешивании и охлаждении до 1О-15°С последовательно добавляют 0,48 г (О,О125 моль) борана натрия и поралями O,S6 г (0,0042 моль) хлористого алюмикия., Затем в течение 1,5 час размешивают при комнатной температуре, реакционную смесь добавляют к смеси из 350 мл ледяной воды и 25 мл концентрированной соляной кислоты и отделившийся карбинол поглощают 250 мл эфира. Органическую i фазу отделяют, щюмывают водой, сушат над сульфатом натрия и освобождают от растворителя. Остаток остьшает и его перекристаллизовьтают из петролейного эфира при добавлении небольшого количества эфира уксусной кисЛоты:. Получают 2,4 г (49% от теоретического) бесцветных кристаллов 4-(2-фтор-4-бифенил)-1-бутанола -ч - - .. . г « о л f т. пл. 32-34 С. Пример 11. :4-(2-фтор-4-бифенилИл)-1-бутанол. К суспензии из 1,9 г (0,05 моль) борана натрия в 5О мл 1,2-диметоксиэтана, размешивая, при температуре 15-20°С по каплям добавляют 13,85 г (0,05 моль) | хлорида 4-( 2-фтор-4-бифенилил)-масляной кислоты в ЗО мл 1,2-диметоксиэтана. По окончании добавления размешивают ejue в течение 2 час при комнатной температуре и затем реакционную смесь наливают на смесь из 40О г льда и 50 мл концентрированной соляной кислоть. Отделившееся масляное вещество поглощают 300 мл эфира. Эфирный экстракт промывают до нейтрального состояния, сушат над сульфате натрия и выларивают растворитель. Остаток становится твердым. Его перекристаллизовывают из петролейного эфира при добавлении циклогексана и получают 8.6 г (70% от теоретического) бесцветных кри- j сталлов карбинола с т. пл. 32-34с. Пример 12. 1-(2-фтор-4-бифенилил )-1,4-бутиленгликоль. К раствору из 12 г (0,04 моль) этилового эфира 4-( 2-фтор-4-бифенилш1 )-4-чэксо-масляной кислоты в 8О мл димето- ксиэтана, размешивая и охлаждая до 15°С, добавляют 1,89 г (0,05 моль) борана натрия и затем 2,22 г (0,016 моль) хлорида алюмин11Я и размешивают в тече11ие 1,5 час при 15-20 0. Затем вливают исходную смесь в смесь, состоящую из 50 мл концентрированной соляной Кислоты и 5ОО мл ледяиой воды,, отсасывают выде-. лившийся продукт, дополнительно промывают водой, растворит JipocTW P.- сушат над сульфатом натрия и фильтруют над углем. После удаления растворителя остаток перекрйсталлизовьшают из никлогексана/ледяной уксусной кислоты. Получа ют 9,2 г (88,2% от теоретического) бесцветных кристаллов карбшюла с т. пл. 87 88°С. Пример 13. 4-(2-фтор-4-бифен лил)-1-бутанол. 1О,4 г ,(0,О4 моль). 1-(2-фтор-4-6ифенилнл)-1,4-бутш1енгликоля (т. пл. 87г88 С) растворяют в 100 мл метанола, .добавляют 1 г палладия на угле в качестве катализатора и гидрируют ,при комнатной температуре и давлении 5 атм пока не будет поглощено рассчитанное количест во водорода. Затем отсасывают от каталит затора, от фильтрата отгоняют растворитель, причем получают твердый остаток, который перекристаллиэовьшают из петрЬлейного эфира и небольшого количества эфира уксусной кислоты. Получают 9 г (93% от теоретического) бесцветных кристаллов 4-(2-7фтор-4-бифенилил)-1-бута нола с т. пл. 32-33°С. Пример 14. 1-( 2-фтор-4-бифени лил)-1,4-бутиленгликоль. К рартвору из 7,7 г (О,03 моль) -(2-фтор-4-бифенилш )- -бутиролактана (т. пл, 74-7s C) в 8О мл 1.2-диметокси этана добавляют 1,4 г (6,037 моль) бор на натрия и затем при размешивании и охлаждении 1.47 т (О,012 моль) хлорида алюминия, причем температуру вьщерживают при 1О-20 С. Затемв течение 1 час размешивают при комнатной температуре и перерабатывают методом, описан1П 1м в примере 12. Получают 7 г бесцветных кристаллов карбинола с т. пл. 88. П р и м е р 15. 1-(2-хлор-4-бифенилил)-, 4-бутиленгликоль. Получают из 4-(2-хлор-4-бифенилил) )ксо-масляной кислоты, (т. пл. 172174 С) аналогично првмеру 9, причем нагревают в течение лишь 1 час с обратным холодильником. Выход 78% (от теоре тического), т. пл. 88-89°С (циклогексан/ /уксусный эфир). П р и мер 16. 1-( 4-хлор-4-бифенилил)-, 4-бутиленгликоль. Получают из 4-( 4 -хлор-4-бифенилил)-4-оксо-маСляной кислоты (т. пл, 188°С) аналогичио примеру 9. Выход 80% (от теоретического), т. пл. 121-122°С (шклогексан/уксусяыи эфир). П р и м е р 17i l-(4-фтop-4-бифeнилил)-l,4- бyтшleш ликoЛь. Получают иа 4-(4-фтор-4-бифенилйл)-4-оксо-масляной кислоты (т. шь 177- j ) аналогично примеру 9. Т. кип. 190-192°С/0,2 мм рт. ст., т. пл. 112114°С (диизопропиловый эфир). Выход 58% (от теоретического). .Пример 18. 1-(2,4-дихлор-4-бифенилил )-1,4-бутиленгликоль. Получают из 4-(2 4-дихлор-4-бифенилил)-4-окс.о- 1асляной кислоты, (т. пл. 152-153°С) аналогично примеру 9. Выход 60% (от теоретического), т. пл. 98 С. Пример 19. 1-( 2-фтop-4-бифeнилил)-1,4-бутиленглкК1й1ь. В суспензию из 5,7 г (0,15 моль) алюмогидрида лития в 100 мл абсолют- i ного тетрагидрофурана вкапывают при размешивании раствор из 27,2 г (0,1 моль) 4-( 2 -фтор-4-бифенилил )-4-гидроксикротоновой кислоты (т. пл. 1О9-111 С) в ЮО мл абсолютного тетрагидрофурана и затем в течение 1 час нагревают с обратным холодильником. После охлаждения посредством добавления уксусного эфира разлагают избыточный алюмогидрид лития, реакционную смесь вливают в ледяную воду, подкисляют 50%-ной серной кислотой и экстрагируют простым эфиром. Эфирный раствор промывают водой, высушивают и освобождают от растворителя. Оставшийся маслянистый остаток отгоняют в вакууме, j Полгучен ньШ карбинол (т. кип. /О,3 мм рт. ст.) перекристаллизовывают из-циклогексана/уксусного эфира и, таким образом, получают 41% (от теоретического) 1- (2 -фтор-4-бифеншшл) -1,4-бу тиленгликоля с т. пл. 87-88°С. Пример 2О. l-(2-фтop-4-бифeHJ лил ) -1,4-бутилеиапл иколь. В суспензию из7,6 г (0,2 моль) алюмогидрида лития в ЮО мл абсолютного тетрагидрофурана. размешивая, вкапьшают раствор из 27 г (0,1 моль) 4- (2 -фтор-4-бифенилил )-4-оксо-кротоновой кислоты (т. пл. 167°С) в ЮО мл абсолютного тетрапщрофурана и затем нагревают | Б течение 4 час с обратны.м. холодильником. Дистиллят, полученный аналогично примеру 19, для дальнейшей о чистки три раза (каждый раз ло 50 мл) вывариьаю-г циклогексаном. Растворы Щ1клогексана удаляют. Отвердевший остаток перекрнсталлизовывают из небольшого количества уксусного эфира при добавлении циклогексана и, таким образ.ом, получают l-()Top-4-бифенилил)-1,4-бутиленгликоль с т. пл. 87 С. ВыхОд 25% (от теоретического). Пример 21. 1-(2-фтор-4-бифен11лил )-1,4-бутиленгликоль. В суспензию из 3,8 г (0,1 моль)

могядрида лмтля в 5О мл абсолютного простого эфира, размешивая, еканывают раствор из 15 г (О,OS моль) этилово1 о эфира 4-(2-фтор-4-бифенипш1)--4 оксо-масляноЙ кислоты, (т. пл. 56-58°С) в 50 мл абсо лютного эфира и затем в течение 4 час нагревают с обратным холодильником. Переработку осуществляют аналогично щзиме- ру 19 и, таким образом, получают 1(2 фтор 4-б}1фенилил)-1,4-бутиленгликоль с т. пл. 88-89°С. Вьрсод 77% (от теоретического).

Пример 22. 1-.(2,3-ДИхло1 -4-. -бифенилил )1,4-бутиленгликоль.

К суспензии из 3,8 г {0,1 моль) алюмогидрида лития в 250 мл тетрагидрофурана поршгами при размешивании добавлтот 16,2 г (0,05 моль) 4-(2,3-ДИХЛОр-4-бифенилил)-4-ч)ксо1масляной кислоты (т. пл. 174 С) и Б течение 1 час нагревают с обратным холодильником. Переработку осуществляют аналогично примеру 9. Полученный при этом маслянистый остаток растворяют в небольшом количестве уксусного эфира и при температуре кипения добавляют петролейный эфир до помутнения. При охлаждении выделяются 13 г (84% от теоретического) карбинола в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 87-89 С.

Пример 23. 1-(2-фтор-4-бифенилил) -1,4-бутиленгликоль.

К 1,5 г (0,О4 моль) алюмогидрида лития в 150 мл безводного простого эфира, размешивая, при комнатной температуре добавляют порциями 11 г (0,04 моль) 4-(2-фтор-4-бифенилил)-4-гидроксимасляной кислоты, (т. пл. 120 С) и, в течение 2 час нагревают с обратным холодильником После охлаждения разлагают избыточный алюмогидрид лития путем добавления уксусного эфира. Реакционную смесь : :v8M вливают в ледяную воду, подкисляют серной кислотой и экстрагируют простым эфиром. Эфирный раствор промывают и упаривают. Тверды.й остаток перекристаллизовьюают

из циклогексана/уксусного эфира и получают 8,5 г (81,7% от теоретического) карбинола Б виде бесцветных кристаллов с т. пл. 88-89°С.

Пример 24. 1-(2-фтор-4-бифенилил )-1,4-бутиленгликоль.

Раствор из 5 г (0,О2 моль) -(2 -фтор-4-бифенилил)- J -бутиролактона в 50 мл безводного простого эфира, размешивая, вкапывают в 1,52 г (0,04 моль) алю могшдрида /гития в 5О мл безводного простого эфира и в течение -2 часнагревают с обратным холодильником. Дальнейшую переработку осуществляют аналогично , меру 23. Таким образом, получают 8 г .

444358

12

(57,7% от теоретического) карбинола с т. пл. .

Пример 25. 1-(2-фтор-4-бифеййлил )-1,4-бутиленгликоль.

В раствор из 6 г (0,02 моль) этилового эфира 4-(2-фтор-4-бифенилш1)-4«оксо-масл5шой кислоты, в 100 мл бёабойиого тетрагидрофурана при раамешиааиии вналывают IS,9 г- (0,06 моль) натрий-бис«(2-мето8СИэтокси )дигмароал1йминага (70% S бензоле) и раэмшииайют еш© Ё течение 2 час, Затем упаривают, смешивают остаток с 200 мл воды и подкислиют 15%-ной соляной кислотой, Вьгделивше|еся масло поглощаю простым эфиром и промьг.вают водой до нейтрального состояния. Оставшийся после упаривания простого эфира остаток перекристаллизовьшают из щшлогексана при добавлении небольщо} количества уксусного эфира. Таким образом, получают 4,9 г (94,3% от теоретического) карбинола в виде бесцйётмых кристаллов ст. пл. в8°С.

Пример 26. 1-(3-хлор-4-бифенилил)-,4-бутиленгликоль.

К суспензии из 10,4 г (0,274 моль) алюмогидрида лития в 185 мл абсолютного тетрагидрофурана небольшими порциями добавляют 35,0 г (0,121 моль) 4-(3-хлор-бифенилил)-4-оксо-масляной кислоты. (т. пл. 146-147 С) и затем размешивают в течение 4 час при внутренней температуре 40 С; большую часть растворителя вьшаривают в вакууме и образовавшийся осадок растворяют путем добавления 25О мл 10%-ной серной кислоты.. Затем экстрагируют остым эфиром, экстракты. промывают поочередно водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия, и водой. После сушки органической фазы над сульфатом натрия фильтрат фильтруют и сгущают в вакууме. Светло-коричневый кри сталлический остаток с этиловым эфиром уксусной кислоты/бензолом (5:1) хроматографируют на 2 кг силикагеля. Объединенные элюаты сгушают, оставшийся остаток перекристаллизовывают один раз Из бензола и один раз из тетрахлорметана, каждый раз при применении активного угля .образом, получают 25 г (74%. от теоретического) бесцветных кристаллов с т. пл. 99,5-1ОО,5°С.

Пример 27. 1-(2-фтор-4-бифенилил )-1,4-бутиленгликоль.

К раствору из 15,0 г (О,0498 моль) этилового эфира 4-( 2 -фтор 4-бифенилил)4 оксо-масл.яной кислоты в .125 мл абсолютного эфира порциями добавляпот 10,83 г (0,498 моль) бораналития и затем в течение 24 час кипятят с обратным холодильюшом, при этом отделяется вязкая масса. Затем смешивают с 2 н. серной кислотой и отделяют эфирный слой, водную фазу экстрагируют простым эфиром, объединенные эфирные экстракты промывают водой, ыасышеиным раствором бикарбоната натрия и водой. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют в вакууме. Полученный бес.цветный кристаллический остаток при применений активного угля перекристаллизовы вают из бензола. Выход 10,0 г {77% от теоретического), т. пл. 88-89°С, Пример 28. 4-(З-хлор-4-бифени лил}-1-бутанол. 4,55 г (О,12О моль) алюмогидрида лития суспендируют в 10О мл абсолютного тетрагидрофураиа, размешивая, вкапывают раствор из ЗО,0 г (0,1О9 моль) 4-(3-хлор-4-бифеыилил)-масляной кислоты, (т. 1Ш, SO-81 С) в 5О мл абсолютного тетрагидрофурана м выдерживают в течение 4 час при 40 С, затем вкапывают- 10 мл этилового эфира уксусной кислоты, разме; шивают еще в течение 1 час при 40 С, большую часть растворителя выларквают в вакууме, полученном с помощью водоструй ного насоса, и оставшийся остаток путем добавления 1ОО мл 1О%-ной серной кисло ты растворяют. Достаточно экстрагируют простым эфиром, эфирные экстракты пооче редно промывают водой, насыщенньим раствором бикарбоната натрия и еще раз водой сушат над сульфатом натрия и фильтруют. Фильтраты, сгущают в вакууме, оставшийся остаток отгоняют в среднем вакууме, Т. кип, 162-165 С/О,1 мм рт. ст. Выход 75% (от теоретического). Получают бесцветное масло, которое при охлаждении застывает в виде кристаллов. Т. пл. 2324 С; j|,l,6O3i (переохлажденный расплав). В Пример 29. 4-(2-фтор-4-бифенилил) -1 -бутан ол. 12,9 г (0,05 моль) 4-( 2-фтор-4,-б14фенилил)-маслялой кислоты растворяют в смес и из 7 5 мл абсолютного тетрагид- рофурана и 5,О5 г (0,05 моль) абсолютного триатиламина и при температуре минус 2О - минус 30°С медленно и при сильном размешивании смешивают с 5,40 (0.05 моль) этилового эфира хлормуравьи ной кислоты. По истечении 15 мин без применения воды отсасывают от хлористо- водо{)одно1о триэтиламина. В этот раствор, исключая влажность, добавляют 4,35 (О,2О моль) борана лития небольшими порциями. Размешивают в течение 2 час при комнатной температуре, потом в тече358ние 48 час кипятят с обратным холодильником и затем отгоняют большую часть растворителя. После разложения 2 н. серной кислотой экстрагируют простым эфиром. Эфирные экстракты последовательно промывают водой, насышениым раствором бикарбоната натрия и еще раз водой, сушат над сульфатом натрия и сгущают. Остаток светло-желтое масло - отгоняют в среднем вакууме (Т, кип. 158-162°С/О,2 мм рт.ст., затем при применении бензола для элюирования хроматографируют на 7ОО г силикагеля. Посредством переработки элюатов получают Чистый 4-(2 -фтор-4-бифенилил)-1- -бутанол с т. кип. 145-146 С/0,1 ммрт. ст, и т. пл. 32-34°С (циклогексан-этиловый .эфир уксусной кислоты). Выход 8,2 г (67% от теоретического). Пример ЗО. 4( 2-фтор-4-бифенилил)-бутаиол. 6,1 г (О,О25 моль) 2-(2-ф1Х)р-4-бифенилин)-тетрагидрофурана (т. кип. 13О131 с/О,2 мм рт. ст. в 5О мл ледяной уксусной кислоты смешивают с 2,0 мл в5%-ной ортофосфорной кислоты и с палладием на угле при комнатной температуре и 3 атм давлении гидр1фуют до окончания поглощения водорода. После отделения катализатора подщелачивают, извлекают эфи- ром и получают из ор1 ааического остатка i 3,8 г (62% от теоретического) 4-(2-фтор-4-бифенилил)-бутанола с т. пл, 32- 34 С (циклогексанпетролейпый эфир). Пример 31. 4-(3-хлор-4-бифенилил)-1,4-бутиле1 гликоль. В раствор из 3 г (0,О79 моль) алюмогидрида лития в 50 мл сухого простого эфира в течение 2 час вкапьшают раствор из 21,8 г (О,О8 моль) у -(З-хлор-4-бифенилил)-бутиролактона (т. пл. 8485 С) в 5О мл сухого тетрагидрофурана я 40О мл сухого эфира. Затем эту смесь в течение 6 час 15 мин кипятят с обратным холодильником. Для переработки смещивают охлажденную смесь с 3 мл ацетона i и 3 мл уксусного эфира; после одночасового перемешивания добавляют 15 мл примерно 1 н, раствора едкого натра. Неорганический осадок отсасывают, промывают хлористым метиленом и удаляют. Высушенные органические растворы сгущают в вакууме, сухой остаток перекристаллизовывают из хдористого этилена и получают 17,4 г 4-(3 хлор-4-бифенилил)-1,4-бутиленгликоля с т. пл. 95-96°С. Выход 78,8% (от теоретического). Пример 32. 4-(2-фтор-4-бифенилил) -1 -бутанол, раствор из 4,26 г (О,018 моль) 4- |

15

-(2 фтор-4-бифенилнл)-3 бутен-1-опа | (т. пл. 79-8О°С) Б 8О мл метанола гидрируют с 1,0 г никеля Ренея в качестве катализатора при комнатной температуре и давлении 5 атм. После поглощения рас-считанного количества водорода катализатор отсасывают и растворитель отгоняют. Твердый остаток перекристаллизовьшают из летролейного эфира-циклогексана,. Получают 4-(2-фтор-4-бифенилил)-1- буганол с т; пл. 32-34С. Выход 3,7 г {87% от теоретического).

Пример 33. 4 {2-фтор-4-бифе. нил)-1 бутанол.

1 3,1 г (О,О12 моль) 1-( 2-фтор-бифенил)-4-оксо-1-бутанола (т. пл. 72-74°С) растворяют в 80 мл метанола и при до бавленш 1,2 г Р/С {10%-ный) в качестве катализатора гидрируют при 60 С и давлении 5 атм. Катализатор после поглощения рассчитанного количества водорода отсасы. вают и растворитель отгоняют. Оставшийся твердый остаток дистиллируют в среднем вакууме (т. кип. 162-16S°C/0,12 ммрт.с Из циклогексана-петролейного эфира получа ют 4-|(2 фтор-4-бифенилил)-1-бутанола с т, пл. 32-34°С. Выход 2,13 г (73% от теоретического).

Пример 34. 4-( 2-броМ 4-б11фе 1нилил)-1-6утанол.

В суспензию из 1,5 г {О,О4 моль) алюмогидрида лития в 150 мл абсолютного эфира при размешивании и комнатной температуре вкаяы-вают раствор из 9,6 г (О,ОЗ моль) 4-(2-бром-4 бифенилил).-масляной кислоты (т. пл. 63 С) в 50 мл абсолютного эфира. По окончании добавления перемешивают еще в течение 2 час, последовательно добавлшот 2 мл воды., 2 мл 2 н. раствора едкого натра и еще , раз 6 мл воды, и образовавшийся .осадок отсасывают. Эфирный раствор высушивают и растворитель отгоняют. Оставшееся масло дистиллируют в вакууме и, таким обраJ3OM, получают 7,5 г (82% от теоретичегде R - галоген или аминогруппа;

R 2 водород или галоген;

IS

ского) 4-(2 -бром-4-бифенилил)-1-бутаНОЛ с т. кип. 180-182°С/О,6 мм рт. ст.

П р и м е р 35. 4-{2 фтор-4-биф©нилил)1,4 бутиленгликоль.

К 1,29 г (0,005 моль) 4-(2 фтор 4-.бифенилил)-4-оксо 1 бутанола в 5О м метанола, размешивая, порциями добавляют 0,378 г (0,О1 моль) борана натрия. По истечении 90 мин отгоняют метанол, оставшийся остаток сме1}1ивают с водой и поглощают уксусны.м эфиром. Из раствора уксусного эфира отгонягют растворитель, и оставшийся остаток кристаллизовывают из циклогексана/уксусного эфира. Получают 1.О5 г {80% от теоретического) 4-{2 -фтор-4-бифенилил) -1,4-бутиленгликоля с т. пл. 90-91°С.

Пример 36. 4-{2-фтор-4-бифенилил)1-бутанол.

0,5 г (0,0024 моль) 4-(2-фтop-4-бифeнилил)-3-бyтeн l-oлa (т. пл. 80°С) при комнатной температуре и давлении 5 атм гидрируют в 300 мл метанола при добавлении О,3 г никеля Ренея в качестве катализатора. После поглощения рассчитанного количества водорода .катализатор отсасьдаают, ii отгоняйт растворитель. Остав ; шййся осадок плавится песле перекристаллизации из петролейного эфира при 32-34 С. Выход 0,4 г (8О% от теоретического)..

Нов. соединения общей формулы I с хелью фармацевтического применения в случае необходи 1ости в комбянании с другими активными веществами можно врабатывать в обычные фармацевтические препараты.. Разовая доза составляет 5040О мг, предпочтительно 100-300 мг, суточная доза 1ОО-1000 мг, предпочтительно 15О-60О мг.

Предмет изобретения

Н-Шг-Ша-Шз-ОН

R - водород или оксигруппа;

отличаю, щийся

тем, что 60 соединение общей формулы.

о

-А-сн-сн-с:

В

Y 2 где R, и Ял - имеют вьшеуказанные значения; д - метйленовая, оксиметиленовая или кетогруппа; g- 6КСИ-, алкокси-, аралка /-А CHj-CHg-CHjOH II где R и R л имеют вышеуказанные ния; где R J и R 2 имеют вышеуказанн чения, Ш1И соединение общей формул где RI и Rn имеют вышеуказанные ния, или соединение обшей формулы СНз CH Ш GH ч / О КСИ-, ацшшкси- или арилоксигруппа или галог ен; У и 2 - водород или вместе образуют двойную связь или соединение обшей формулузначе- 25А - окснметиленбван или кетогрушш; или соединение общей формулы сн сн-Ш2-онон где R и R2 имеют вышеуказанные значения, подвергают восстановлению в присутствии катализатора в среде органического растворителя при температуре от 2О С до температуры кипения реакционной массы с по ледуюшим выделением целевого продукта известными приемами в чистом виде или в виде солей.. 2.Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что, с целью получения соединения, в котором R - водород, в качестве -о исходного соединения берут соединение X. где У и 2 - водород, а А - метипеновая группа, и восстановление ведут с помощью комплексных гидридов, например алюмогид- рида лития, в среде, например диоксана, при температуре от 2О С до температуры кипения реакционной массы или с помощью каталитически активного водорода в присутствии катализатора окиси меди/хрома или окиси цинка/хрома при 15О ЗОО°С и давлении водорода 150-ЗОО атм. 3.Способ по н. 2, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что в качестве исходного соединения берут соединение I, где В-галоген,

19 и восстановление ведут с помощью борана натрия. 4.Способ по, 1Ш. 1и2, отлича ю ш и и с я тем, что, с целью получения соединения, в котором R - водород, в качестве исходного соединения берут соеди нение П, и восстановление ведут каталитически активным водородом в ярнсутЬт вии катализатора - палладия на угле при 2ОЮО С к давлении 1-1ОО атм в среде напрИл1ер спирта или сложного эфира кар- боковой кислоты. 5.Способ по л. 4, о т. л и ч а ю, щ и и с я тем, что в качестве исходного соединения берут соединение Ц, в котором А - оксиметиленовая группа, и восстанов-. ление ведут в присутствии ок|1си меди/хро ма и окиси хрома/цинка при 15О-300 С и давлении водорода 150-ЗОО атм в ереде растворителя. 6.Способ по nOi 1и2, отлича ю щ и с я тем, что, с целью получения соединения, в котором водород, в качестве исходного соедш1ения берут соеди нение 1У, и восстановление ведут каталитически активным водородом в присутствии кислых реагентов, например фосфорной кислоты, в среде ледяной уксусной кислоты при температуре от 2О С до температуры кипения реакционной массы в присут ствии катализатора, например палладия на угле.

20 7. Способ по . пп, 1, 2, 4 и 6, о т- j л и ч а ю щ и и с я тем, что, с целью получения соединения, в котором Вт- водород, в качестве исходного соединения берут соединение Ш, и восстановление ведут каталитически активны.м водородом в присутствии катализатора никеля Ренея при температуре от SO С до текяературы кипения среды, в среде спирта и давлении 5 атм. 8.Способ по пп. 1, 2, 4, 6 и 7, о тл ича юшийс я тем, что, с целью получения соединения, в котором Я ч оксигруппа, в качестве жгходного соединения берут соединение I, где А оксиметиленовая Или кетогруппа, или соединение 1У, и восстановление ведут с помощью комплексного гидрида, например алюмогидрида лития, в среде, например тетрагидрофурана, при температуре от 2О С до температуры кипения среды9.Способ по пп, 1, 2, 4, 6, 7 и 8, отличающийся тем, что, с целью получения соединения, в котором f{ - оксигруппа, в качестве исходного соединения берут соединение ff, где А -кетогруппа, и восстановление ведут в присутствии борана натрия в среде спир)- та при температуре от 20°С до температуры кипения среды.