Способ получения производных 2-(4-бифенилил)-тетрагидрофурана Советский патент 1975 года по МПК C07D5/04 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2-(4-БИФЕНИЛИЛ)-ТЕТРАГИДРОФУРАНА

1

Изобретение относится к способу получения новых соединений - производных 2- (4бифенилил) - тетрагидрофурана формулы I

) 1

где RI-атом водорода или галогена. Эти соединения обладают ценными физиологически активными свойствами, улучшенными по сравнению с ближайшими аналогами подобного действия.

Способ основан на известной в органическом синтезе реакции циклизации производных бутандиолов-1,4 в присутствии кислых реагентов, например органических или неорганических кислот, или реакции циклизации бутенолов-3 в присутствии кислых реагентов.

Предлагаемый способ заключается в том, что производное 4-(4-бифенилил)-бутанола формулы II

// VV/ УСИ-СН-СИг-СИг-ОИ

где RI имеет указанные значения; R2-оксигруппа; Rs - атом водорода или R2 и Rs вместе образуют простую химическую связь, подвергают циклизации в присутствии кислотного реагента при 10-250°С с выделением целевого продукта известными приемами.

Процесс можно проводить в среде растворителя или без него. Предпочтительно процесс

проводят в среде инертного растворителя, который не способен смешнваться с водой. В качестве растворнтелей пснользуют, например, бензол, толуол или ксилол. В некоторых случаях нрименяют водоотделнтель. В случае,

когда в качестве исходного продукта используют соединение формулы П, где R2 - оксигруппа и RS - атом водорода, процесс проводят предпочтительно нри темнературе 80- 120°С и в качестве циклизующего агента используют неорганическую или органическую кислоту, например фосфорную, серную, /i-толуолсульфокислоту, щавелевую кислоту, или кислые соли, например гидрофосфат калия или кислотноаддптивную соль пиридина, также безводную соль металла, например хлорид цинка, или галогениды сульфокислоты, в присутствии третичного органического основания, такого как пиридин, или катионообменную смолу, содержащую сульфогруппы. В случае применения гидрохлорида пиридина и «-толуолсульфокислоты могут возникать как побочные продукты 4-(4-бифенилил)-3-бутенолы, которые можно удалять хроматографией на колонне. В случае, когда в качестве исходного продукта используют соединение формулы II, где R2 и Кз вместе образуют простую химическую связь, процесс проводят предпочтительно при 50-200°С и в качестве кислотных агентов используют, например, серную или /г-толуолсульфокислоту, гидросульфат калия или хлорид цинка. Исходные соединения формулы II, где R2 - оксигруппа и Rs - атом водорода, получают восстановлением эфиров 4-(4-бифенилил) - 4 - оксомасляной кислоты комплексными гидридами, например алюмогидридом лития, при комнатной температуре в среде растворителя, например диэтилового эфира или диоксана. Исходные соединения формулы II, где R2 и Ra вместе образуют простую связь, получают из соответственно замещенных 4-(4-бифенилил)-3-бутеновых кислот действием комплексных гидридов, например алюмогидрида лития, боргидрида лития, иатрий-бис-(2-метоксиэтокси)-дигидроалюмината, в тетрагидрофуране при комнатной температуре. 4-(4-Бифенилил) 3-бутеиовые кислоты получают отщеплением воды в присутствии кислотно-аддитивных галогепводородпых солен третичных органических оснований от соответствующих 4-(4-бифенилил) - 4- оксимасляных кислот. Отщепление воды происходит при 140-200°С. В качестве третичных органических оснований применяют, например, пиридин или алкилпиридины, в качестве галогснводородной кислоты - соляную кислоту. Пример 1. 2-(2-Фтор-4-бифе 1Илил)-тетрагидрофуран. 6,5 г (0,025 моль) 1-(2-фтор-4-бифенилил)1,4-бутанднола (т. пл. 87-88°С) и 0,5 г п-толуолсульфокислоты в 80 мл толуола при примеиепии водоотделителя нагревают в течеиие 30 мин с обратным холодильником. Поеме охлаждения разбавляют нростым эфиром, промывагот водой, затем раствором бикарбоната натрия и еще раз водой, сушат над сульфатом натрия и отгоняют растворитель. Остаток дистиллируют (т. кип. при 130-131°С/0,2 мм рт. ст. 2-(2-фтор-4-бифенилил)-тетрагидрофуран затвердевает с образованием кристаллов и плавится после перекристаллизации из нетролейного эфира при 34-35°С. Выход 5,6 г (92,4% от теоретического). Пример 2. 2-(2-Фтор - 4 - бифенилил)тетрагидрофуран. 6,5 г (0,025 моль) 1-(2-фтор - 4 - бифенилил)-1,4-бутандиола в 80 мл бензола с добавлением 3,8 г (0,025 моль) безводного хлорида ципка с применением водоотделителя нагревают в течение 30 мин с обратным холодильником. Перерабатывают согласно примеру . Получают тетрагидрофуран с т. пл. 34- 35°С. Выход 89,2% от теоретического. Пример 3. 2-(2-фтор-4-бифенилил)-тетрагидрофуран. Работают согласно примеру 2, однако с применением 0,2 мл 89%-ной фосфорной кислоты. Получают тетрагидрофуран с т. пл. 34°С. Выход 97,5% от теоретического. Пример 4. 2-(2-Фтор-4-бифенилил-тетрагидрофуран. 6,5 г (0,025 моль) 1-(2-фтор-4-бифенилил)1,4-бутандиола с 0,2 мл концентрированной серной кислоты в 80 мл бензола нагревают в течение 10 мин с обратным холодильником и перерабатывают так, как это описано в примере 1. Получают 5,6 г (92,6% от теоретического) 2- (2-фтор-4-бифенилил) -тетрагидрофурана с т. пл. 33-34°С. Пример 5. 2-(2-Фтор-4-бифецилил)-тетрагидрофуран. 13 г (6,05 моль) 1-(2-фтор-4-бифенилил)1,4-бутандиола растворяют в 150 мл абсолютного толуола, добавляя 6,8 г (0,05 моль) гидрокарбоната калия нагревают в течение 30 мин с применением водоотделителя с обратныл холодильником и перерабатывают аналогично примеру 1. Получают 2- (2-фтор-4-бифенилил) -тетрагидрофуран с т. кип. 130-13 ГС (0,2 мм рт. ст.); т. ил. 33-34°С. Выход 10 г (82,6% от теоретического). Пример 6. 2-(4-Бифенилил)-тетрагидрофуран. 18,2 г (0,075 моль) 1-(4-бифенилил)-1,4-бутанднола (т. пл. 79°С) и 10,2 г (0,075 моль) бисульфата калия в 150 мл абсолютного толуола иагревают в течение 30 мин с применением водоотделителя с обратным холодильником. Перерабатывают аналогично примеру 1. Получают 2-(4-бифенилил)-тетрагидрофуран с т. кип. 122-123°С (0,1 мм рт. ст.). 10 г (69,4% от теоретического). Пример 7. 2- (2-Хлор-4-бифенилил) -тетрагидрофураи. 8,3 г (0,03 моль) 1-(2-хлор-4-бифенилил)1,4-бутандиола (т. пл. 88-89°С) нагревают в 200 мл абсолютного толуола с 4,1 г бисульфата калия в течеиие 1 ч с применением водоотделителя с обратным холодильником. Перерабатывают аналогично примеру 1. Получают 6,5 г от теоретического) 2-(2хлор-4-бифенилил)-тетрагидрофуран с т. кип. 133°С (0,1 мм рт. ст.) и т. пл. 52-53°С (из петролейного эфира). Пример 8. 2-(2-Фтор-4-бифенилил)-тетрагидрофуран. 3,25 г (0,0125 моль) 1-(2-фтор-4-бифенилил)-1,4-бутандиола нагревают с 2,48 г (0,013 моль) хлорида п-толуолсульфокислоты и 1,11 г (0,014 моль) пиридина в 80 мл абсолютного толуола в течение 30 мин с обратным холодильником. Остающийся после отгонки растворителя остаток растворяют в 100 мл метанола и до начала сильно щелочной