Способ получения и - изомеров фенилалканоламинов Советский патент 1974 года по МПК C07C91/22 

1

Изобретение относится к способу получения d и 1-изомеров аминоспиртов, которые обладают фармакологической активностью и могут найти применение в медициие.

Известен способ получения рацемата фенилалканоламинов общей формулы

-г

xRt,

CH-C-NC

RC

Бл

Hal - хлор или бром;

е RI - водород или оксигруппа;

R2 и Кз - водород или алкил с 1-4 атомами углерода;

R4 и Rs - водород, низшие алкил, алкенил, алкинил, алкоксил, алкоксиалкил, диалкиламиноалкил или вместе с атомом азота образуют кольцо пирролидина, алкилпирролидина, пиперидина, алкилпипериднна, пиперазина, N-алкилпиперазина, морфолина, алкилморфолииа, гексаметиленимина, алкилгексаметнленнмина, камфидина или алкилкамфидина.

заключающийся в галогенированни фенильного ядра аминофенетиламина общей формулы

Hal

где Hal, Ri-Rs имеют указанные значения.

Однако в литературе отсутствуют сведения о получении d и 1-изомеров фенилалканоламинов общей формулы I

ОИ

R in-CH -N

11R

Hal

где Hal - хлор или бром;

Ri - водород, хлор или бром; R - неразветвлениый или разветвленный алкил с 2-5 атомами углерода или циклоалкнл с 3-6 атомами углерода,

обладающих ценными фармакологическими свойствами. Предлагается способ получения d и 1-изомеров фенилалканоламинов обш,ей формулы I, заключающийся в том, что рацемат соединения общей фОрмулы I разделяют на оптически активные а;;тилоды 1;гБ сп:ыми метода ли. Расщепление рацемического соединения 1-формы формулы I осуществляют предпочтительно фракционной кристаллизацией смеси диастереомерных солей с оптически активной кислотой, например, d-випной, 1-винной, d-дибензоилвинной, 1-дибензоилвинной, d-камфарсульфокислотой, 1-яблочной, 1-мипдальной, d-a-бромкамфар-п-сульфокислотой или 1-хинной кислотой, а также хроматографией, например, на ацетилцеллюлозе. Расщепление рацематов кроме того можио осуществлять с помощью диастереомерных соединений кристаллизацией или хроматографией их. Новые оптически активные соединения общей формулы I можно переводить в соли, обрабатывая их неорганическими или органическими кислотами, например соляной, бромистоводородной, серной, фосфорной, молочной, лимонной, винной или малеиновой. Целевой продукт выделяют известными методами. Пример 1. d-1-(4-Амино-3,5-дихлорфенил) -2 - циклопроииламиноэтанолхлоргидрат. 177 г (0,678 моль) d,l-}-(4-aминo-3,5-диxлopфеиил)-2-циклопропиламиноэтанола и 122 г (0,340 моль) d-дибензоилвинной кислоты растворяют в 2 л горячего абсолютного этанола, фильтруют и в течение дня для кристаллизации выдерживают при комнатной температуре. Полученный продукт шесть раз перекристаллизовывают из смеси метанола и простого эфира, причем получают чистый (4амино-3,5 - дихлорфенил)-2-циклопрониламинoэтaнoл -d-дибeнзoилтapтpaт с т. пл. 164,5- (разложение). -г211,7°С (с . 2,082 в диметилформамиде). Соль, нагревая, растворяют в метаноле и концентрированном растворе аммиака и основание добавлением воды кристаллизуют, т. пл. 138-142,5°С. + 158,6° (с 2,050 в хлороформе). Основание растворяют в абсолютном этаноле, нейтрализуют в соляной кислоте в этаноле и заканчивают кристаллизацию d-l-(4амиио-3,5-дихлорфенил)-2 - циклопропнламиноэтанолхлоргидрата добавлением простого эфира, т. пл. 180,5-181,5°С (разложение); 103,2° (с 2,016 в воде). П р и м е р 2. 1-1-(4-Амино - 3,5-дихлорфенил)-2 - циклопропиламиноэтанолхлоргидрат. Маточные растворы от осаждения (4-aмино-3,5 - дихлорфенил)-2 - циклопропиламиноэтaнoлl-d-дибeнзoилтapтpaтa и от первой кристаллизации соединяют, сгущают и добавлением концентрированного раствора аммиака и воды выделяют основание. 100 г (0,383 моль) 1-(4-амино-3,5-дихлорфенил) -2-циклопропиламиноэтанола (1-форма, обогащенная) растворяют в 1,7 л абсолютного этанола и добавляют раствор 75,3 г (0,20 моль) гидрата 1-дибензоилвинпой кислоты в 0,3 л абсолютного этанола, в течение нескольких дней выдер.живают при комнатной температуре. Полученный продукт еще пять раз перекристаллизовывают из смеси метанола и простого эфира. Получают (4-амино3,5 - дихлорфенил) - 2 - циклоиропиламиноэтанол -1-дибензоилтартрат в чистой форме,т. пл. 175-176,5°С (разложение); -211,8° (с 2,067 в диметилформамиде). Соль, нагревая, растворяют в метаноле и концентрированном растворе аммиака и добавлением воды выделяют основание, т. ил. 138-142°С; - 153,4° (с 2,040 в хлорофор.ме). Основание растворяют в абсолютном этаноле, нейтрализуют соляной кислотой в этаноле и добавлением простого эфира 1-1-(4амино-3,5-дихлорфенил)-2 - циклопропиламиноэтанолхлоргидрат кристаллизуют, т. пл. 184,5-185,5° (разложение); а - 102,6° (с 2,114 в воде). Пример 3. 1-1-(4-Амино-3,5-дихлорфенил)-2-изопропиламиноэтанол. Т. пл. хлоргидрата 151 - 152° (разложение); а - 135,5° (с 2,010 в воде). Получают из d,l-l-(4-aминo-3,5-диxлopфeнил)-2-изопропиламиноэтанола путем фракционной кристаллизации 1-дибензоилтартрата аналогично способу примера 1. Пример 4. d-I-(4-Aминo-3,5-диxлopфeнил)-2-изопропиламиноэтанол. Т. пл. хлоргидрата 176-179° (разложение); а +134,3° (с 2,018 в воде). Получают из d,l-l-(4-aминo-3,5-диxлopфeнил)-2-изопропиламиноэтанола путем фракционной кристаллизации d-дибензоилтартрата аналогично способу примера 2. Пример 5. d-1- (4-Амино-3,5-дибромфенил)-2-трег-бутиламиноэтанол. Т. пл. хлоргидрата 182-185° (разложение); + 106,2° (с 2,004 в воде). Получают из d,l-l-(4-aминo-3,5-дибpoмфeнил)-2-трег-бутиламиноэтанола путем фракционной кристаллизации 1-дибензоилтартрата аналогично способу примера 1. Пример 6. 1-1-(4-Амино-3,5-дибромфенил)-2-трет-бутиламиноэтанол. Т. пл. хлоргидрата 170-173° (разложение); а - 106,7° (с 2,010 в воде). Получают из d,l-l-(4-aминo-3,5-дибpoмфeнил)-2-г/ ет-бутиламиноэтанола путем фракцинной кристаллизации d-дибензоилтартратг аналогично способу примера 2. Пример 7. d-l-(4-Aмииo-3,5-дибpoмфeил)-2-грет-иентиламиноэтанол. Т. пл. хлоридрата 188-189,5° (разложение); -j+ 103,4° (с 2,030 в воде). Получают из d,l-l (4-амино-3,5-дибромфеил)-2-г/эет-пентиламиноэтанола путем фракионной кристаллизации 1-дибензоилтартрата налогично способу примера 1,

Пример 8. М-(4-Амино-3,5-дибромфенил)-2-г/7ег-пентилам1;иоэтаиол. Т. пл. хлоргидрата 193,5-194° (разложение); - 104,8° (с 2,026 в воде).

Получают из ё,1-1-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-г/7ег-пентиламиноэтанола путем фракциоиной кристаллизации d-бензоилтартрата аиалогично способу примера 2.

Пример 9. 1-2-Этиламино-1-(4-амино-3,5дихлорфенил)-этанол. Т. пл. хлоргидрата 174-176° (разложение); а -139,8° (с 2,040 в воде).

Получают из ё-1,2-этиламиио-1-(4-амино3,5-дихлорфенил)-этанола путем фракционной кристаллизации 1-дибензоилтартрата аналогично способу примера 1.

Пример 10. с1-2-Этиламино-1-(4-амино3,5-дихлорфенил)-этанол. Т. пл. хлоргидрата 175-177° (разложение); 139,2° (с 2,018 в воде).

Получают из d,l-2-этилaминo-l-(4-aминo-3,5дихлорфенил)-этанола путем фракционной кристаллизации d-дибензоилтартрата аналогично способу примера 2.

Пример И. 1-1-(4-Амино-3,5-дихлорфенил)-2-бутиламиноэтанол. Т. пл. хлоргидрата. 175-177°; а | 4-106,3 (с 2,004 в воде).

Получают из ёД-1-(4-амино-3,5-дихлорфенил)-2-бутиламиноэтанола путем фракционной кристаллизации 1-дибензоилтартрата аналогично способу примера 1.

Пример 12. d-1- (4-Амино-3,5-дихлорфенил)-2-бутиламиноэтанол. Т. пл. хлоргидрата 174-176°; , +105,7° (с 2,008 в воде).

Получают из d,l-l-(4-aминo-3,5-диxлopфeнил)-2-бутиламиноэтанола путем фракционной кристаллизации d-дибензоилтартрата аналогично способу примера 2.

Пример 13. d-l-(4-Aминo-3-бpoм-5-xлopфенил)-2-изоиропиламиноэтанол. Т. пл. 126- 128°; +35,2° (с 2,0 в метаноле).

Получают из ё,1-1-(4-амино-3-бром-5-хлорфенил)-2-изопропиламиноэтанола путем фракционной кристаллизации d-дибензоилтартрата аналогично способу примера 1.

Пример 14. 1-1-(4-Амино-3-бром-5-хлорфенил)-2-изопропиламиноэтанол. Т. пл. 127°; -36,9° (с 2,0 в метаноле).

Получают из d,l-l-(4-aминo-3-бpoм-5-xлopфенил)-2-изопропиламиноэтанола путем фракционной кристаллизации 1-дибензоилтартрата аналогично способу примера 1.

Пример 15. d-l-(4-Aминo-3-бpoмфeнил)2-г/9ег-бутиламиноэтанол. Т. пл. 150°; а Цд + + 15,1° (с 2,0 в метаноле).

Получают из d,l-l-(4-aминo-3-бpoмфeнил)2-грег-бутиламиноэтанола путем фракционной кристаллизации 1-дибензоилтартрата аналогично способу примера 1.

Пример 16. 1-1-(4-Амино-3-бромфенил)2-грег-бутиламиноэтапол. Т. пл. 148°; а 539 - 14,2° (с 2,0 в метаноле).

Получают из d,l-l-(4-aмпнo-3-бpoмфeнил)2-т/; 7-бутиламиноэта1 Ола путем фракционной кристаллизации d-дибензоилтартрата аналогично способу примера I.

Пример 17. 1-1-(4-Ами1Ю-3,5-дихлорфенил) -2-циклопентиламиноэтанол. Т. пл. хлоргидрата 131,5-133°; - 116,4° (с 2,088 в воде). Получают из d,l-l-(4-aминo-3,5-диxлopфeнил)-2-циклопентиламиноэтанола путем фракционной кристаллизации 1-дибензоилтартрата аналогично способу примера 1.

Пример 18. (4-Aминo-3,5-диxлopфeнил)-2-циклопентиламиноэтанол. Т. пл. хлоргидрата 131,5-133°; а + 115,2° (с 1,996

в воде),.

Получают из d,l-l-(4-aминo-3,5-диxлopфeнил)-2-циклонентиламиноэтанола путем фракционной кристаллизации d-дибензоилтартрата аналогично способу примера 2.

Пример 19. 1-1-(4-Амино-3,5-дихлорфенил)-2-циклобутиламиноэтанол. Т. пл. хлоргидрата 182-182,5° (разложение); - 107,5° (с 2,054 в воде).

Получают из d,l-I-(4-aмииo-3,5-диxлopфeнил)-2-циклобутиламиноэтанола путем фракционной кристаллизации 1-дибензоилтартрата аналогично способу примера 1. Пример 20. d-1 (4-Амино-3,5-дихлорфенил)-2-ци слобутилагли110этанол. Т. пл. хлоргидрата 183--i 83,5° (разложение); + + 108,4° (с 2,118 в воде).

Получают из d,l-l-(4-aмннo-3,5-диxлopфeнил)-2-циклобутиламиноэтанола путем фракционной кристаллизации d-дибензоилтартрата аналогично способу примера 2.

Пример 21. d-l-(4-Aминo-3,5-диxлopфeнил) - 2 - трет - бутиламндоэтанолхлоргидрат. 128,5 г (0,464 моль) d,I-l-f4-aминo-3,5-диxлopфенил)-2-т/7ег-бутиламиноэта юла и 88 г (0,234 моль) гидрата 1-дибензоилвиниой кислоты в 2 л этанола нагревают до кипения.

После непродолжительного растворения начинается выделение осадка, который после отстаивания в течение нескольких часов отсасывают. Вещество два раза перекристаллизовывают из метанола, причем получают чистый

(4-aMnHO - 3,5 - дихлорфенил)-2-трет - бутиламиноэтанол)-1-дибензоилтартрат с т. пл.

201,5-202° (разложение); -192° (с

2,42 в диметилформамиде).

Соль растворяют в диметилформамиде,

раствор с помощью 2 и. раствора аммиака подщелачивают и d-l-(4-aминo-3,5-диxлopфeкил) -2-г/ е7-бутиламиноэтанол кристаллизуют, т. пл. 127-128,5°; + 244° (с 2,28 в хлороформе).

Основание растворяют в небольшом количестве абсолютного этанола с небольшой добавкой простого эфира, нейтрализуют соляной кислотой в этаноле и d-l-(4-aминo-3,5-диxлopфенил)-2-грег - бутиламиноэтанолхлоргидрат

дальнейшим добавлением простого эфира кристаллизуют, т. пл. 197,5-198° (разложение); 12о° (с 2,15 в воде).

Пример 22. 1-1-(4-У мино-3,5-дихлорфенил)-2-грет-бутиламиноэтанолхлоргидрат.

Маточные растворы от осаждения (4амино-3,5 - дихлорфенил)-2-грег-бутиламиноэтанол)-1-дибензоилтартрата и от нервой перекристаллизации соединяют, сгущают до небольшого объема и добавлением раствора аммиака выделяют основание. 103 г (0,372 моль) 1-(4-амино-3,5 - дихлорфенил)-2-трег - бутиламиноэтанола (1-форма, обогащенная) растворяют в 0,3 л кипящего этанола и добавляют раствор 75 г (0,209 моль) d-дибензоилвинной кислоты в 0,7 л этанола. Выделяющийся осадок после отстаивания в течение нескольких часов отсасывают и один раз нерекристаллизовывают из метанола. Получают при этом (4-амино - 3,5-дихлорфенил)-2-т/7ет-бутилaминoэтaнoл)-d-дибeнзoилтapтpaт в чистом виде, т. пл. 207-208° (разложение); + -|- 194° (с 3,19 в диметилформамиде).

Соль растворяют в диметилформамиде, 2 н. раствором аммиака подщелачивают и кристаллизуют 1-1- (4-амино-3,5-дихлорфенил) -2трег-бутиламиноэтанол; т. пл. 127-128,5°; а 364 -243° (с 2,65 в хлороформе).

С целью получения хлоргидрата основание растворяют в небольшом количестве абсолютного этанола, нейтрализуют соляной кислотой в этаноле и добавлением простого эфира 1-1(4-амино-3,5-дихлорфенил)-2 - грет-бутиламиноэтанолхлоргидрат кристаллизуют; т. пл. 187-188°С (разложение); а 4-126° (с 2,72 в воде).

Предмет изобретения

Способ получения d и 1-изомеров фенилалканоламинов общей формулы I

ОН

Н R l Yi CH-CH -H;

-Х

-

н,}

На1

где Hal - хлор или бром;

RI - водород, хлор или бром; R - неразветвленный или разветвленный алкил с 2-5 атомами углерода или циклоалкил с 3-6 атомами углерода, или их солей,

отличающийся тем, что рацемат соединения общей формулы I разделяют на оптически активные антиподы известным способом, например фракционной кристаллизацией, с последующим выделением целевого продукта известным способом в виде основания или соли.

Приоритет по признакам:

16.03.72при Hal - хлор или бром; Ri - хлор или бром; R - неразветвленный или

разветвленный алкил с 3-5 атомами углерода.

08.01.73при RI - водород; R - алкил с 2 атомами углерода или циклоалкил с 3-6

атомами углерода.