Изобрегение относится к споообу получения новых соединений 13-метиенстероадов, относящихся к андростановому илж прегнановому ряду или их 19-нор-аналогов, обладающих ценшми фа шакологичесКШ1И свойстваии, и явллощихся также промежуточными продуктами для получения других ф1зиологически активных соединений.
Предлагаемый способ основан на известной реакции виттига и заключается в превращении альдегидов или кетонов в олефины с помощью фосфориленов, или фосфорилидов. Реакция Виттига обычно протекает гладко, с хорошим выходом.
Применив известную реакцию к стероидным 18-кетонам, авторы получили достаточно просто и с хорошим выходом неописанные 18-иэтиленстероиды, обладающие ценнъ и фармакологическими свойствами.
Получаемые по предлагаемому
способу 18-11етияенстерЬиды могут принадлежать к любому классу стероидов, например к ряду андростана или прегнана, и могут иметь в ядре стероида, а также в боковых цепях еще двойные связи. Кроме 18-метиленовой группы они могут иметь в кольцах или в боковых цепях другие заместители - свободные или защищенные окси- или
0 оксогруппы.
Предлагаемый способ получения 18-метиленстероидов заключается в том, что соответствующие 18-оксостероиды подвергают
5 реакции обмена по Виттигу с гакциошюспособными метиленфосфоранами, с выделением целевого продукта в свободном виде или переводом временно защищенных
0 оксо- и оксигрупп в свободные группы или этерификацией свободных гидроксильных групп известными приемами.
По предлагаемому способу реакции обмена по Виттигу подвергает 18 °оксостероиды с реакционноспособными метиленфосфоранаыи, напрмыер с метилентриарилфосфоранами.и в первую очередь, с мотилентрифеншфосфоранами. При этом соблюдают принятые для реакции по Виттигу условия реакци и применяют обычные растворители,
Присутствукжре в исходных 18-оксоотероидах оксогруппы должны быть защищены, например кетализированы низший алифатичесЕиы двухвалент« шш спиртом.
Защищенными оксигруппами являются, например, этерифицирован ные в простой ила сложный эфир оксигруппы, причем этерифйцированы они могут быть органическими карбоновыми кислотами алифатичео кого, алициклического, ароматического или гетероциклического ряда, в особенности содержащими углеродных атомов,
Простые эфары образуются с помощью спиртов, содержащих 1-8 уперодных атомов, например низших алифатических алканолов, таких как этиловый спирт, или от аралйфатнческих спиртов,например бензйлового спирта, или от гетеро вдклическах спиртов, надример
с4 -тетрагидропмранола или фураиол а «
В полгученеш: по предлагаемому ошсобу с.оединецйлх э тарифицированные в сложный 8,( оксмгруппы мож-Бо омылить щелочньш ом1ллением или же восст.ановительно например, комплексщам. гидридом жегкого металла, в то время как Sтарифицированные в про,с.той эфир окомгруппы и катализированные оксигрушш могут быть расщеплены в соответствующие свободные функциональные гругшы, предпочтительно кислым гидролизом общеизвестным образом,. Свободные оксигруплы при желании можно этерифицировать в сложный эфир, надример обработкой реакционноспособными функцио-нальнымд производными упомянутых карбоновых кислот. Этерификацию в сложный афир можно провеоти . общеизвестными методами, например в присутствии третичного основания, например пиридина, при комн&ной ИЛИ при повышенной температуре. Для этерификации в простой эфар гидроксшгышх групп употребляют, например, алкилгалогениды ЕЛИ - сульфаты. Простые тетрагидропираниловые эфмры можно получат
ИЗ дигидропропана в присутствии фосфороксихюрида,
npiiMep 1, К перемешиваемой . под азотом суспензий 4,0 г трифеншгметилфосфонийбромида в 60 мл щрибавляют 2,0 г. 325&-ной суспензии н-бутиллития-парафина,. Оставляют стоять полтора часа при комнатной температуре и затем прибавляют по каплям к перемешиваемой реакционной дмеси раствор 1,0 Л -3,3,20,20 бисэ тилендиокси-18-окоопрегнана /т. пл, 174-176° Й/ 3 20 мл тетрагадрофурана и кипятят еще 20 ч с обратным холодильником. Охлажденную смесь разбавляют эфиром, отфильтровывают от нерастворимых частиц, промывают охлажденной льдом водой, сушат и выпаривают в вакууме водоструйного насоса. Остаток растворяют в 30 мл ацетона, прибавляют 100 мг п-толуольсульфов,ой кислоты и оставляют стоять при комнатной температуре в твчеше 15ч. Затем раабавляют водой, и водную суспензию экстрагируют трижды смесью этш1-е.нхдорида простого эфира /1:4/, Из промытых до нейтрального состояНИЛ насщенным раствором бикарбоната натрия и водой и высуш.енных органических э.кстра.ктов получают поел8 выпаривания в вакууме, получаемом с помощью водоструйно го шсоса, 790 мг сырого продукта j из которого, в свою, очередь, получают хроматографией на безвожнои сдликагеде /смесями толуола-укС;усного эфира/ и последущей кр1сталлизациеи упаре.нных элюатов с тонко.слойныхзфом.атогр.амм, из .ме тил.е,нхл ори да -петро леюо го эфира, 4|)0 мг чистого 18-мет-иленпрогестерона, т.пя. ,
Пример 2. К пербмешдваемой под азотом суспензии 2,0 г трифе НИЛ метил фосфоЕйй бромид а в 35 мл прибавляют 1,0 г суспензии н-бутиллития-парафина. Реакционную см.есь перемешивают в течедие 2 ч при комнатной температуре, затем прибавляют по каплям раствор 500 ыг л 5/10/ 3,3, бисэтилендиокси-18оксо-19 норпрегнена в 15 мл тетрагидрофурана и кипятят в течение 18 ч с обратным холодильником Охлажденный раствор разбавляют эфиром, отфильтровывают от нерастворимых частиц, фильтрат промывают охлажденной льдом водой.
сушат и выпаривают в вакууме вoдocтpyЙJнoгo насоса. Аморфный ; остаток растворяют в 15 мл ацетона , приб авляют 60 мг п-трлуолсульфокислоты и оставляют стоять в течение 18 ч при комнатной температуре . Затем реакционную смесь выливают в ледяную воду и водную суспензию экстрагируют трижды хлористым метиленом. Промывают насщенным раствором бикарбоната натрия и ВОДОЧ1 до нейтрального состояния и высушивают экстракты хлористого метилена, из которых получают после выпаривания в вакуме водоструйного насоса и последую щей хроматографии сырого продукта на силикагеле и кристаллизации из метиленхлорида - эфира чистый 18-метюген-19-норпрогестерон. имеюЩИЙЦ 7
ч- 1,00/.
Пример 3. Аналогично описанному в примере 1 способу 1,5 г 3j3 бензоилокси 17 17 - этилендиокси-18-оксо-5сэ - андростана в 30 мл тетрагидрофурана подвергают реакции обмена с реактивом Виттига приготовленным из 6,0 г трифенилметилфосфонийбромида в 100 мл эфира и 3,0 г За5б-ной суспензии
н бутиллития-парафина. Полученный 3 -бензоилокси-17,17 этилендиокси-18-мет аден- б- -андростан подвергают прямо без очистки гидролизу в продолжение 15 мин. на водяной бане 665&-НОЙ уксусной кислотой После обычной переработки получают сырой -бензоилокси-1701 Со-18-метилен-о- -андростан. Соединение при хроматографировании в тонком слое оказывается практически однородшл.
Вто соединение в инфракрасном спектре имеет сильную нерасщепленную полосу при мк /в ультрафиолетовой области нет селективного поглощения/ и его можно употребт лять прямо для дальнейших реащий обмена.
ПРЕШДЕТ ИЗОБРЕТЕНИЯ Способ получения 18-метиленстероидов, отличающийся тем, что 18-оксостероиды подвергают взаимодействию с метиленфосфоранами, с выделением целевого продукта в свободном виде или переводом временно защищенных оксо-или оксигрупп в свободные группы или этерификацией свободных гидроксильных групп известными приемами.
