Способ получения эфиров 2-амино-4,5дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты Советский патент 1975 года по МПК C07D29/40 

1

Предлагается способ получения новых эфиров 2-амино-4,3-дигидропиридин.-3,5-дикарбоновой кислоты, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Известно, что в результате реакции обмена альдегидов с эфирами аминокротоно.вой кислоты получают 1,4-дигидропиридины Однако в литературе отсутствуют сведения о получении эфиров 2-амино-4,5-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты общей формулы

Н в

Н

прн необходимости 1-3 одинаковых или раз личнь1х заместителя из группы: алкил, арил, алкоксил, галоген, нитро-, цианогруппа, трифторметшк, карбалкоксид или 5 SOf -алкил ( iieO-2), или замещенный, в слу-чае надобности, алкилом, алкоксилом или галогеном нафтиловый, хинолиловый изохинолиловый, пиридиловый, пиримидиловый, тениловый, фуриловый или пирриловый 0 :радикал;

; Rj и R2 - одинаковы или различны и означают неразветвленный, разветвленный или ,циклический углеводородный радикал, причем :При необходимости цепь может быть прерва6 на 1-2 атомами кислорода;

j X - кислород или сера, обладающих высокой биологической активностью. ; Предлагаемый способ заключается в том что альдегиды общей формулы имеют указанные значения, i в присутствии инертных органических растворителей при 20-200 С. Примерами применяемых альдегидов явпяются : формальдегид, ацетальдегид, пропионовый, изомаспяный альдегиды, цшшопентанальдегид,. циклогексанальдегид, акро леин, Д -циклогексенальдегид, бенаальдегид, 2, 3- или 4-ме;типбензадьдёгад, 2-, 3, 4-метоксибензалвдёгид, ,3,; 4, 5 -триметоксибензальдагвдСг 2 изопропоксИ. бензальдегид, 2-, 3- или 4-хлор| бром-, фторбензальдегид, 2,4 - или 2,6-дихлорбензальдегид, 2,4- или 2,3-диметш1бек. зальдегид, 2-, 3- или 4-нитробензальдеги 2,6- или 3,5-динитробензальдегид, 2-нит ро-6-бромбензальдегид, 2-нитро-3-метокс -6 -хлорбензальдегид, 2-нитро-4-хлорбенза льдегид, 2-нитро-4-метоксибензальдегид, 2-, 3- или 4-трифторметилб8нзальдегид, этиловый эфир бензальдегид-2-карбоновой кислоты, метиловый эфир бензальдегид-3карбоновой кислоты, бутиловый эфир бензальдегид-4-карбоновой кислоты, зигигювый эфир З-нитробензальдегид-4-карбоновой :кислоты, d , Э - или у -пиридинальде|гид, 6-метилпиридин-2 альдегид, пирими:дин-5-альдегид, 4,6-диметоксипиримидин-5-альдегид, 2-, 3- или 4-цианбензальдегид, ,2 -метилмеркаптобензальдегид, 4метилмеркаптобензальдегид, 2- ,метилсульфонилбензальдегид, или 2-нафтальдегид 5-бром-1-нафтальдегид,. 2-этокси-1-.нафтальдегид, 4-метил-1-нафтальдегид, хино- лин-2-,3-,4,5-,6-,7- или 8-апьдегид, изохинолин-1,3,4-альдегид, фуран-2-альде гид, тиофен-2-альдегид и пиррол-2-альдегид. ; Замещенные в положении 3 эфиры 3- -амино. акриловой кислоты: метиловый эфир З-амино-З-метоксиакриловой кислоты, эти ловый эфир 3-амино-3-мето1 сиакрш1овой кислоты, пропиловый эфир 3-амино-З-мето сиакриловой кислоты, метиловый эфир 3- -амино-3-зтоксиакриловой кислоты, этнло- вый эфир 3-амино-3-этоксиакриловой кис- лоты, изопропиловый эфир 3-амино-З-это:ксиакриловой кислоты, этиловый эфир 3- ;амино-3-пропоксиакриловой кислоты, этило вый эфир 3-амино-З-иаопропоксиакриловой КИСЛОТЫ, м/ Пропиловый эфир 3 амино-3изоЁ опоксиакр1шовЬй - кислоты, цикпогексиловь эфир 3-амино-3 -этокоиакрш1овой Еио. |лоты5 -метоксиэтил БЬЙ эфир 3-амино-З- . 1-этоксиакрип9вой кислоты этиловый эфир | 3-амино-З-Метвдмерка иоа к иповрй кислоты, этиловый эфир 3-амино-З-этилл4еркаптоакри-л |ловой кислоты, метиловый эфвр ;Э-амино-3 I этшмеркаптоакриповой; висйотьь .В качестве разбаеитедет подходят вода {и;всё;инертные,органические растворители, из:них прёДпочгтит ёльны спирты (метанол, этанол, пропанол), простые эфиры (диоксан, диэтиловый эфир) или ледяная уксусная кис:,лота, пиридин, диметилформамид, диметилсульфоокись или ацетонитрил. . Температуры реакции можно варьиро- Обычно реакщ1ю вать в ;широких пределах. ведут при приблизительно 20-250 С, предiпочтительно при температуре кипения рас- творителя. 5 Реакцию можно осуществлять при нор мальном, но также и при повышенном давЛенин. Обычно работают при нормальном давлении. При проведении предлагаемого способа на 1 моль альдегида берут около 2 моль : эфира аминоалкоксиакриловой кислоты или j эфира аминоалкилмеркаптоакрюювой кислоi ты, Пример 1. Кипячением в течение 8 час раствора 2,4 г ацетальдегида и 19 г этилового эфира 3-амино-3-этоксиа криловой кислоты в 30 мл спирта получа ют диэтиловый эфир 2 амино-4-метил 6-зтокси-4,5-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, т. пл- 64 С (петролейный эфир/уксуснь й эфцр, выход 57% от теоре. тическо о ; .: ; : | Прим ер 2. После кипячения в теIчение 12 час раствора 5,3 г бензальдеI гида и 15,9 г этилового эфира 3-амино1 -3-этоксиакриловой кислоты в 30 мл спир та получают диэтиловый эфир 2-«мийа -4- -фенил-6-этокси-4,5-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, т. пл. 119 С (изопропанол), выход 64% от теоретического. Пример 3. Нагреванием в течение 8 час раствора 7,6 г 2-«итробензальдегида и 15,9 г этилового эфира 3-амино-З-этоксиакриловой кислоты в 5О мл спирта получают этиловый эфир ;2-амйно .-4-( 2-нитрофенил )-6-этокси-4,5-гп1гидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, т. пл. 133-134 С (изопропанол), выход 5О% or тёоретическог6.

.5

Пример 4, После,кипячения в течение 6 час раствора 7,6 г 3-нитробензальдегида и г метилового эфира 3- мино- ч-3«атоксиакршювой .кислоты в 40 мл спирта получают диметиловый эфир 2 -амино-4-

{3 -нитрофенш1 )-6-этoкcи-4,5-дигидpoпиpидин-3,5-дикарбоновой кислоты, т. Ш1.; 163 C-.i

(изопропанол), выход ,71% дт|те6ретйческого | Пример .5. После нагревания в течение 6 час раствора 7,6 г З-нитробензаль дегида и 15,9 г этилового эфира 3-амино43-этоксиакриловой кислоты в 50 мл изопропанола получают диэтиловый эфир 2-амИ но-4-(3-нитрофенил)-б-этокСи-4,5-дигидропириднн-3,5-дикарбоновой кислоты,, т. пл. 129 С {изопропанол), выдод 68%-от-теоретического. Пример. 6. Кипячением р течение 8 час раствора 5,4 г пиридин 2- льдегида и 15,9 г этилового эфира З-амино-З-этоксиакриповой кислоты в 50 мл спирта получают диэтиловый эфир 2-амино-4- (С -пиридил )-6-этокси-4,5-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, т. пл. 98 С (петролейный эфир/простой ффир), выход 55% от теоретического. Пример 7. После нагревания в течение 12 час раствора 5,4 г пиридин-4 льдегида и 15,9 г этилового эфира 3 амино-З-этоксиакриловой кислоты в 50 in спирта получают диэтиловый эфир 2.«аминр-4-( У -пиридил)-6-этокси-4,5-дигидропиридйн-3,5-дикарбоновой кислоты, т. пл. 1Г1 С (петролейный эфир/уксусный эфир), выход 72% от теоретического. Пример 8. После кипячения в течение 8 час раствора 7,1 г 3-хлорбензальдегида и 15,9 г этилового эфира 3-амино-3-этоксиакриловой кисйоты в 4О мл изо- пропанола получают диэтиловый эфир 2-амино-4-(3 -хлорфенил)-6-этокси-4,5-дигидро пиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, т. пл. 121 С, выход 76% от теоретического. Пример 9. После нагревания в течение 6 час раствора 7,1 г 3-хлорбензальдегида и 14,5 г метилового эфира 3-амино-3-этоксиакриловой кислоты в 5 О мп изо11ропанола получают диметиловый эфир 2-амино-4-|(з-хлорфенил)-6-этокси-4,5гдигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, т. пл. 158 С (изопропанол), выход 78% от .теоретического.

,6

Пример l6. Кипячением в тече;ние 8 час раствора 7,1 г 4-хлорбензальдегида и 15,9 г этилового эфира З- мино-,г-3-этоксиакриловой кислоты в 5О мл спирJTa получают диэтиловый эфир 2-амино-4j 4-( 4-хлорфенил )-6-этокси-4,5-дигидропиридин-3,5-дшсарбоновой кислоты, т.пл. 130132 С (уксусный эфир/петролейный эфир), выход 56% от теоретического. Пример 11. Нагреванием в течение 8 час раствора 6,3 г 2-фторбензальдегида и 14,5 г метилового эфира 3-амино-3-этоксиакриловой кислоты в 5О мл изо пропанола получают диметвдовый эфир 24амино-4- (2 -фторфенил)-6-ЭТОКСИ-4,5-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, т. пл. 18О С (изопропанол), выход 59% от теоретического.. П р и ме р 12. После кипячения в течение :6; час раствора 8,8 г 2,4-дихлорбензальдегида и 15,9 г этилового эфира 3-амино-3 этоксиакриловой кислоты в , 50 Мл спирта получают диэтиловый эфир i 2-амино-4-(2,4-дихлорфенил)-6-этокси ч4,5-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кис лоты, т. пл. 98 С (уксусный эфир/петролейный эфир), выход 8% от теоретического. П р и м е р 13. После нагревания в .течение 6 час раствора 9,3 г 3-нитро 6-хлорбензальдегида и 15,9 г этилового эфира 3-амино-З-этоксиакриловой кисла ты в. 5О мл изопропанола получают диатиловый эфир 2-амино-4-(3-нитро-6 хлорфенил) -6-ЭТОКСИ-4,5-дигидропиридин тЗ, 5-дикарбоновой кислоты, т. Пл. 136- ;137°С (изопропанол), выход 65% от тео:ретического. Пример14. После нагревания в течение 6 час раствора 6 г 4-метилбензальдегида и 15,9 г: этилового эфира 3-амино- 4.3-этоксиакриловой кислоты в 50 мл спир та получают диэтиловый эфир 2-амино-4;, (4-метилфенил )-6-этокси-4,5-дигирропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, т. пл. 1119 С (уксусный эфир/петролейный эфир). ; выход 47% от теоретического. : П р и м е р 15. Кипячением в течение :8 час раствора 6,5 г З-цианбензальдегида и 15,9 г этилового эфира 3-амино-З. -этоксиакриловой кислоты в 5О мл этанола получают диэтиловый эфир 2-амино --. -4- {3 -цианфенил) -6-этокси-4,5-дигидро пиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, т. пл. : 159 С (изопропанол), выход 73% от теоре 1тического. Пример 16, После нагревания в течение 8 час раствора 4,8 г фуран-2-алЬ |дегида и 15,9 г этилового эфира 3-амино;-З-атоксиакриловой кислоты/в 5О мл спир I та получают диэтиловыЙ эфир 2-амино-4- I г( 2-фурил )-6-этoкcи-4,5-дигидpoпиpидин ,5-дикарбоновой кислоты, т. пл. НО С i (изопропанол), выход 62% от теоретическо 1 го. ,.. Пример 17. Нагреванием в течение 8 час раствора 6,1 г 3-нитробензальдегида и 13,9 г изопропилового эфира 3;-амино-3-этоксиакриловой кислоты вЮОм этанола получают диэтиловый эфир 2-ами- НО-6-ЭТОКС и-4- (4 -меркаптофенил) -4,5-диi гидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, т. пл. 132 С (изопропанол), выход 52% от теоретического. Пример 18. После нагревания в течение 8 час раствора 8,9 г 3-этоксикарбонилбензальдегида и 15,9 г этилового эфира 3-амино-З-этоксиакриловой кислоты : в 5 о мл этанола получают диэтиловый эфи 2-амино-4-( 3-этoкcикapбoнилфeнил)-6-этo кcи-4,5-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, т. пл. 87 С (изопропанол), вы; ход 56% от теоретического. - Пример 19, После кипячения в i течение 8 час раствора 9,1 г бифенил-4- альдегида и 1,5 г этилового эфира 3-амино-3-этоксиакриловой кислоты в 5О мл : этанола получают диэтиловый эфир 2-ами- : но-4- (4 - бифенил) -6-этокс и-4,5-диг идропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, т. пл. 145 С (изопропанол), выход 48% от теоре тического. Пример 2О. После кипячения в течение 5 час раствора 6,5 г 3-цианбензальдегида и 17,5гэтилового эфира 3-амино-3-этилмеркаптоакрилоБой кислоты в 100 мл этанола получают диэтиловый эфир 2-амино-4-(3-цианфенил )-6-этилмеркапто -4,5-дигидропиридин-З,5-дикарбоновой кис лоты, т. пл. 153 С (изопропанол), выход 38% от теоретического.. Пример 21, После нагревания в 6 час раствора 7,6 г 3-нитробензальдёгида и .г этилового эфира 3- v -амйГо З- этетмеркаптоакриловой кислоты в 1ОО мл этанола получают диэтиловый эфир 2-амино-4-(3 -нитрофенил) -6-этйлмеркапто-4,5-дигидропиридйн-3,5-дикарбоновой кислоты, т. Ш1. 187 С (изопропанол), выход 44% от теоретического. Пример 22. После кипячения в течение 5 час раствора 5,3 г пиридин-4 льдегида и 17,5 г этилового эфира 3ч мино-3-этилмеркаптоакриловой кислоты в ЮО мл этанола получают диэтиловый эфир 2-ам1шо-4-(4-пиридил)-6-этш1мер- . капто-4.5-дигидропиридин-3, 5йикарбоновой ,- ---- - .и кислоты, т. пл. 156 С, выход 47% от теоретического. Пример 23. йосле нагревания в течение 5 час раствора 15,1 г этилового эфира 3-амино-З-метилмеркаптоакриловой кислоты и 7,6 г 3-нитробензальдегида в 1ОО мл этанола получают диэтиловый эфир 2-амино-4-( 3 -нитрофенил )-6-метилмеркапто-4,5-дигидропиридин-З, 5-дикарбоновой кислоты, т. пл. 144 С (изопропанол), выход 39% от теоретического. Пример 24. Нагреванием в теченИе 8 час раствора 8,7 г 2-трифторметилбензальдегида и 15,9 г этилового эфира 3-амино-3-;этоксиакрилоБой кислоты в ЮО мл этанола получают диэтиловый эфир 2-амшю-4-(2-трифторметилфенил )-6-этокси-4,5-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, т. пл. 116 С (простой эфир), выход 51% от теоретического. Предмет изобретения Способ получения эфиров 2-амино-4,5-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты общей формулы Н Н COOR2 1где R - водород, на1сыщенный или нена|сыщенный с неразветвленной цепью, раз|ветвленный или циклический углеводород- ный радикал или арильный радикал, содер- жаший, в случае необходимости, 1-3 одийаковых или различных заместител из .группы алкилов, арилов, алкоксидов, гапо гено,в, нитро, циано, трифторметила, кэрбал

е

коксилов или SOfa -алкилов ( tl ), или замещенный, в случае н обходимост. алкипой, -ariKOKcifnoM или галогеном нафтиловый, хинолиповый, нзохинолиповый,, пнридиловый, пиримидиловый, тениловый, фури- ; ловый или пирриловый радикал; ,

R и Ц одинаковы или различны и означают неразветвленный, разветвленный или циклический углеводородный радикал, причем, ири необходимости, цепь может быть прервана 1-2 атомами кислорода;

X - кислород или сера, о т л и i а ющ и и с я тем, что альдегиды общей формулы : ;

RCHO ,

ао

где И имеет указанные значени, подвер гают взаимодействию с замещенными в положении 3 эфирами 3-амин акрш1овой кислоты обшей формулы.

CHCOOR

г

где F , FJ,j и X имеют указанные значе1 НИЯ

,,: в присутствии инертных органических , растворителей при 2 0-200 С.