Способ получения 5(6)-ацилбензимидазолилалкилкарбаматов Советский патент 1974 года по МПК C07D49/38 

1

Предлагается способ получения новых производных бензимидазолилкарбаминовой кислоты, которые могут найти применение в фармапевтической промышленности, общей формулы 1

N

О

Л li N ЯН-C-COR

I

н.

где R означает алькильную группу, содержащую 1-4 атома углерода;

R - алкил, содержащий 1-4 атома углерода; или фенильная группа, незамещенная или замещенная галогеном, алкильной или алкоксигруппой, содержащей 1-4 атома углерода, и RCO-rpynna присоединена к ядру бензимидазола в положении 5 или 6, или нх солей.

Известный способ сиптеза подобных соединений основан на иснользовании S-метилизотиомочевины, производные которой, получаемые после обработки эфирами хлоругольной кислоты, вводят во взаимодействие с соответствующим о-фениленднамином. Однако лри осуществлении указанного метода в ходе пропесса образуется такой токсичный продукт, как метплмеркаптан.

По предлагаемому способу замещенны о-фенилендиамин общей формулы 2

NHo

10

где R имеет приведенные значения,

подвергают взаимодействию с карбалкоксицианамидом общей формулы 3

15

NC-ЫН-С-ОЛ

20

в которой R имеет приведенные значения,

с последующим выделением пелевого продукта в свободном виде или переводом его в соль известными приемами.

Реакцию црепмуществеино проводят в водной среде при рН 2-6, желательно 3-4,5, при 30-120°С. Заданное значение рН поддерживают добавлением протонных кислот - органических или неорганических, .например серной, соляной, фосфорной, муравьиной или уксусной кислоты, при 30-120°С. При этом карбалкоксициаиамид, полученный взаимодействием эфира хлоруголыюй кислоты и технического цианамида щелочного или щелочноземельного металла, может быть без предварительного выделения введен в реакцию с о-фенилендиамипом общей формулы 2.

Пример 1. 32 г (0,224 моль) технического кальцийцианамида суспендируют в 120 мл воды в течение 1 час при комнатной темнературе. К суспензии добавляют в течение 30 мин 21,4 мл (26,5 г, 0,28 моль) метилового эфира хлорутольной кислоты при 20-30°С. После перемешивания в течение 1 час реакционную смесь фильтруют, фильтрат подкисляют концентрированной соляной кислотой и экстрагируют хлороформом. Объединенный хлоругольпый раствор высушивают над сульфатом натрия и затем упаривают в вакууме. Полученный таким образом карбометоксициаиамид является маслянистым продуктом желтого цвета, его можно использовать нри последующих реакциях без очистки.

Пример 2. Метод идентичен описанному в примере 1, но вместо метилового эфира хлоругольной кислоты применяют соответственно этиловый, пропиловый и изобутиловый эфир хлоругольной кислоты. Таким образом получают соединения общей формулы 3, в которой R нредставляет собой соответственно этил, пропил и нзобутил.

Раствор 2 г (0,022 моль) карбометоксицианамнда в 5 мл воды добавляют при перемешивапин к суспензии 4,24 г (0,02 моль) 4-беизоил-о-фенилендиамина в 10 мл воды. Затем смесь нагревают нри перемешивании и выдерживают при 90-95°С в течение 45 ми,н. В продолжение процесса рЫ поддерживают равным 3,5-4 добавлением соляной кислоты. Затем смесь охлаждают и выпавший осадок отфильтровывают. После промывки водой и сушки получают 4,60 г (81,5%) метилового эфира 5 (6)-бензоил-2-бензимидазолилкарбаминовой кислоты.

Пример 4. Аналогично примеру 3, применяя вместо 4-бензоил - о - фенилеидиамина другие производные 4-ацилзамещенного о-фенилендиалшна в эквивалентном количестве, вместо карбометоксицианамида карбоэтоксицианамид и вместо соляной кислоты серную кислоту, получают следующие соединения общей формулы 1:

МетилМетил

п-ХлорфенилТо же п-Толил

ФенилЭтил

Пример 5. 16 г (0,112 моль) технического кальцийцианамида вводят в 60 мл воды и 15 мл этанола и смесь перемешивают в течение 1,5 час при комнатной температуре. К суспензии в течение 20 мин нри 30-40°С приливают 10,7 мл (13,25 г, 0,14 моль) метилового эфира хлоругольной кислоты. После дополцительпого перемешивания массы в течение 1 час реакционную смесь фильтруют, к фильтрату добавляют 17 г (0,08 моль) 4-бензоил-офенилендиамииа, после чего рН смеси доводят до 3,5 добавлением концентрированной соляной кислоты. Затем смесь подогревают до 90-95°С, перемешивают еще в течение 45 мин, при этом рН поддерживают 3,5-4 добавлением концентрированной соляной кислоты. После охлаждения выпавший осадок отделяют, промывают водой и сушат. Таким образом получают 18,8 г (88%) метилового эфира 5(6)-бензоил-2-бензимидазолилкарбампновой кислоты.

Пример 6. Аналогично примеру 5, примепяя вместо 4-бензоил - о - фенилендиамина другие производные 4-ацилзамешенного о-фенилендиамииа в эквивалентном количестве и, по желанию, в.место хлоругольного метилового эфира хлоругольный этиловый эфир, получают следующие соединения общей формулы 1:

R1R

МетилМетил

д-ХлорфенилЭтил

ФенилТо же

п-Толнл.Метил.

Предмет изобретения Способ получения 5(6)-ацилбензимидазолилалкилкарбаматов общей формулы

О

(1

d

IfО

А. и

N H-d-COR

н

где R означает алкильную группу, содержащую 1-4 атома углерода;

R - алкил, содержащий i-4 атома углерода, или фенильная грунпа, незамещенная или замещенная галогеном, алкилом или алкоксигруццой, содержащей 1-4 атома углерода, и RCO-rpynna присоединена к ядру бензимидазола в ноложении 5 или 6,

или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы

и

ЯП,

II

а

кд.

55 где R имеет приведенные значения,

подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

§

NC-;sH-c:-oR

в которой R имеет приведенные значения, 65 с последующим выделенпем целевого про5дукта в свободном виде или переводом его в соль известными приемами. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что реакцию проводят в водной среде. 6 3. Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что реакцию осуществляют при рН 2-6, предпочтительно 3-4,5. 4. Способ по пп. 1, 2 и 3, отличающий5с я тем, что реакцию проводят при 30-120°С.