(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТИЕНИЛАЛКАНПРОИЗВОДНЫХ
Ks и Rg--одинаковые или различные, означают атол водорода, оксигруппу, низший алкил или низшую алкоксигруппу,
или их солей, заключаюш,ийся в том, что соединение обш.ей формулы I б
i
Г1 /NX
V н. -, /
i i
R 5
15
где тиенильный остаток может быть замещен низшими алкильными радикалами, а остальные радикалы имеют вышеуказанные значения, обрабатывают дегидратируюш,им средством, например галоидводородной кислотой.
Однако в литературе отсутствуют сведения о сиособе получения соединений вышеприведенной формулы, которые могут найти нрименение в медицине в качестве фармацевтических препаратов.
Согласно данному изобретению описывается способ получения не описанных ранее соединений общей формулы I, заключающийся в том, что соединение общей формулы II
. / ; г S/B--C;l -K-C- СН
/--1
Л
R-n п |- --1 1 л,2 - 3
и
уА-BRi имеет структуру
)C CR,
или
С (ОН)-CHRi-, а остальные радикалы
имеют вышеуказанные значения, или их соль, обрабатывают восстановителем, например водородом в присутствии катализатора гидрирования, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли, в виде рацемата или оптически активного антипода известным способом.
При синтезе соединений, соответствующих формуле II, часто получают смесь из третичного снирта (А -BRi C(OH)-CHRi) и соответствующего ненасыщенного соединения (А-BRi C CRi). Такого рода смесь также можно использовать для получения соединений, соответствующих формуле I, по вышеуказанному способу.
Восстановление можно осуществлять, например, водородом в присутствии катализаторов гидрирования, целесообразно в растворителе, например в спиртах, диоксане, бензоле, уксусной кислоте, эфире уксусной кислоты и т. д. В качестве катализаторов гидрирования используют катализаторы на основе благородных металлов, как палладий, платина и т. д. или сульфидированные катализаторы, как сульфид палладия, сульфид платины, гептасульфнд рения и подобные, причем катализаторы используют на носителе или без него. В качестве носнтеля пригоден, например, суль фат бария, окись алюминия и т. д. Гидрирование целесообразно осуществляют при температурах между 20 и 100°С, при нормальном или повышенном давлении, например до 100 атм, предпочтительно 2-20 атм.
Далее, в качестве восстановителя используют водород в момент выделения, например, металлический натрий в низшем спирте с добавкой или без воды, натрий в жидком аммиаке, амальгаму натрия в присутствии кислоты- разбавленной соляной, разбавленной
серной или уксусной. При этом работают при комнатной температуре или повышенной примерно до 150°С.
Кроме того, возможно, например, также электролитическое восстановление или восстаковление с помощью других, дающих водород средств, как комплексные металлические гидриды, например боргидриды .щелочных металлов, аланат лития, натрийбис-(2-метоксиэтокси)-алюминийгидрид в присутствии катализаторов гидрирования.
Если в качестве исходных веществ берут соединения, соответствующие формуле II, в которых A BRi и имеет структуру С (ОН)-CHRi, предпочтительно одновременно добавляют дегидрирующие вещества.
В качестве дегидрирующего средства применяют, например минеральные кислоты - серную или галоидводородную, органические кислоты - щавелевую, муравьиную, хлористый тионил, хлористый алюминий, хлористый цинк, хлористое олово, трехфтористый бор, кислый сернокислый калий, окись алюминия, пятиокись фосфора, хлорангидриды кислот. Наиболее предпочтительно в качестве восстановителя используют водород в момент выделения в кислой среде.
Способ получения предложенных в изобретении соединений осуществляют в растворе или суспензии, а в качестве растворителя используют указанные выще.
Полученные основные соединения при известных условиях по известным методам переводят в соли, причем для этой цели используют известные и терапевтически применимые кислоты.
Те соединения, которые содержат ассиметричные атомы углерода и, как правило, выпадают в виде рацемата, могут сами по себе
известным образом, например с помощью оптически активной кислоты, расщепляться на оптически активные изомеры. Однако также можно использовать оптически активные или также диастереомерные исходные вещества,
причем тогда в качестве конечного продукта получают соответствующую оптически активную форму или диастеремерную конфигурацию. Пример 1. ,1-дитиенил - (З)-пропил(3) - 1 -фенил- 1-оксипропил (2) -амин.
20 г ,1-дитиенил-(3)-пропен-(1)-ил-(3) 1 -фенил-1 -оксипропил- (2) -амина суспендируют в 250 мл этанола и гидрируют в присутствии 40 г катализатора 50%-ного палладия на сульфате бария при комнатной температуре и давлении водорода 5 атм до поглощения рассчитанного количества водорода, причем вещество переходит в раствор. После отфильтровывания катализатора растворитель отгоняют. Остающееся основание (температура плавления 94°С) растворяют в горячем ацетоне, фильтруют и с помощью раствора НС1 в изопропиловом спирте переводят в хлоргидрат, который перекристаллизовывают из этанола; т. пл. 237°С. Выход 5 г.
Исходный продукт получают следующим образом.
Из 16 г (0,25 моль) н-бутиллития в 167 мл н-гексана и 40,7 г (0,25 моль) 3-бромтиофена готовят при 70°С раствор 3-тиенпллития. К этому раствору добавляют 25,1 г (0,1 моль) этилового эфира /-р- 1-фенил-1-оксипропил(2)-амино -пропионовой кислоты в 100 мл абсолютного эфира н выдерживают 30 мни при -70°С. После постепенного подогревания до -10°С-разлагают с помощью 10 мл воды, отделяют органическую фазу, сущат с помощью карбоната калия, фильтруют п нейтрализуют изопропа1юльной НС1.
,1-дитиенил-(3) - 1-оксинропил - (3)- 1фенил-1-оксипропил-(2)-амин-НС в 100 мл хлороформа обрабатывают газообразным НС1 до тех нор, пока все вещество перейдет в раствор. Растворитель отгоняют, остаток обрабатывают 100%-ным раствором едкого натра, основание поглощают эфиро г и нейтрализуют изопронанольной НС.
Из /- 1,1 -дитиенил- (3) -пропей- (1) -ил- (3) 1-фенил-1-оксипропил-(2)-амина-НС1 (т. пл. 225°С) путем обработки 20%-ным раствором едкого натра получают основание и перекристаллизуют его из изопропанола; т. пл. 124°С.
Пример 2. ,1-дитиенил - (2) - пропил(3) - 1 -фенил-1 -оксипропил- (2) -амин.
Из 13 г ,1-дитиенил-(2)-1-оксинронил(3)- 1-фенил-1 - оксипропил-(2) - аминмалеата путем обработки 20%-ным раствором едкого натра получают основание (в виде масла) и гидрируют в 200 мл этанола в прис тствии 10 г катализатора 10%-ноге палладия на сульфате бария при комнатной температуре и давлении водорода 6 атм. Раствор фильтруют, растворитель отгоняют, остающееся основание (т. пл. 198°С) растворяют в смеси ацетон-этанол (1:1) и с помощью изопропанольной НС1 переводят в хлоргидрат; т. пл. 201°С (после перекристаллизации из изопропанола). Выход 4 г.
Для получения исходного продукта подвергают взаимодействию 1 моль этиловогоэфир а /-р- 1-фенил-1-оксипропил-(2) - амино - нропионовой кислоты с 2 моль 2-тиенилмагнийбромида в эфире при температуре кипения. После разложения с помощью водного раствора хлористого аммония получают маслянистое основанне, которое в эфире переводят в малеат; т. пл. 137-138°С.
Пример 3. /- 1-тиенпл-2)-1-тиеннл-(3)пропил-(З)- - 1-фенил-1-оксипропил - (2)амин.
Из 14 г /- 1-тиенил-(2)-1-тиенил-(3)-пропеп(1)-ил-(3) - 1-фенил-1-окснпропил-(2)-амина-ПС благодаря обработке 20%-ным раствором едкого натра получают основание (т. пл.
86°С) и гидрируют в 300 мл этапола в присутствии 40 г катализатора 5%-ного палладия на сульфате бария при 20°С и давлении водорода 6 атм. Раствор фильтруют и растворитель отгоняют. Остатоп1сеся основанне (т. пл.
82°С) растворяют в кипящем ацетоне и с помопхью изопропаиольной НС1 переводят п
хлоргидрат, который перекристаллизуют пз
изопропанола; т. пл. 231°С. Выход 6 г.
Для приготовления исходного продукта
/-р- 1-фенил-1-оксипропил - (2) - амино -прониотиенон- (3) подвергают взаимодействию с 2-тиенилмагнпйбромидом в эфире при температуре кипения. После разложения с помощью водного раствора хлористого аммония получают /- 1-тпенил-(2)-1-тиенил - (3)-1-оксппропил-(З) - 1-фенил-1-оксипропил - (2)амин. который путем обработки газообразным ПС1 превращают в вышепрпмененный хлоргидрат(т. пл. 206-207°С).
Пример 4. /- 1-тиенил-(3)-1-фепилпроп11л(3) - 1 -фенил-1 -оксипропил- (2) -амин.
Из 10 г /- 1-тненил-(3)-1-фенил-1-оксипропнл-(З) - 1-фенил-1-оксипропил-(2) - амип НС1 путем обработки с помощью 20%-ноге
раствора едкого натра получают основапие (р виде масла) и гидрируют в 150 мл этанола F. присутствии 20 г катализатора 5%-ного па.тладия на сульфате бария при 20°С и давлении водорода 5 атм. Раствор фильтруют, растворитель отгоняют, остающееся основание (масло) растворяют в ацетоне и превращают в хлоргидрат с помощью изопропанольной ПС1; т. нл. 228°С (после перекристаллизации из изопропанола) . Выход 2 г.
Для приготовления исходного продукта /-р- 1-фенил-1-оксипропил - (2)-амино - пропиотиенон-(З) подвергают взаимодействию с фенплмагнийбромидом в эфире при температуре кипепия. Получснпое после разложения
с помощью водного раствора хлористого аммония маслянистое основание с помощью изопропанольного раствора НС1 переводят в хлоргидрат; т. пл. 214-215°С. Пример 5. - 1-тиенил-(2)-1-фенилпропнл(3) - 1 -фенил-1 -оксипропил- (2) -амин.
Из 10 г /- 1-тиенил-(2)-1-фенилпропен-(1)ил-(З) - 1-феппл-1-оксппропил-(2) - амина НС1 путем обработки 20%-пым раствором едкого патра получают основание (т. пл.
112°С) п гпдрируют в 100 мл этанола в присутствии 8 г катализатора 10%-ного палладия на сульфате бария прп 20°С и давленпн водорода 6 атм. Раствор фильтруют и растворитель отгоняют. Остаюи ееся основанне (т. пл.
227°С) растворяют в кипящей смеси ацетон-
