Способ получения производных 1-фенокси-3-аминопропан-2-ола Советский патент 1975 года по МПК C07C93/10 

Изобретение относится к способам получения произвоаных 1-фенокси-З-аминопропан-2- ла, которые обладают биологической активностью и могут найти применение в медицине в качестве фармацевтических препаратов. Известен способ полупения производны 1-фенокси-3-аминопропан-2-ола обшей фо мулы О-ОН -СН-СНь-NH-X ОН где X - группа --П или Ctlf-CHf-CH oV (А)(Б) Ядро фенила 1 может быть замешено одно-, дву- или трехкратно алкилом, апке нилом, алкинилом, циклоапкнлом, пиклоалкенилом, алкоксилом, алкенилоксилом, алкинилоксилом, фенилох, хлором или бро мом или группой - где - алкил или апнл, Ro одород или алкил,или их солей, ; заключающийся в том, что 1-фенокси;3 йминопропаи-2-ол подвергают взаимо- действию с соединением обшей формулы У-Х, где X имеет укаганные значения и У - галоген, причем если X - группа А, то У также - ОН, ОК или Ойа, с последзюшим выделением цеаового продукта известным , способом, обладающих биологической активностью. Однако в литературе отсутствуют сведения о способе получения производных 1-фенокси-3-амиио{1ропан-2-ола общей формул Ь1 1 О- С,-СН-ГЧ.-ЫН-Х i ,г, где X - группа о, -у«-( СИд

ядро фенила 1 может быть зал«ещеио одно-, дву или трехкратно алкилодМ, алкенилом, алкинилом, цнклоалкилом, циклоал- кенилом, алкоксилом, алкенилоксилом, алкинилоксилом, фенилом, галогеном или групой -NRiR2 где R - алкил или ацил, F - водород

или алкил

которые отличаются от известных наличием метильной группы в боковой цепи, что сообщает предложенным новым соединениям более Б:ьгсскую биологическук активность по сраь.«энию с ближайшими указанными аналогами.

Согласно изобретению описывается способ полуыения произ1эодных 1-фенокси-Заминопропан-2-ола формулы 1 или их солей, заключающийся в том, что соединение обшей формулы 2

/Jy.O-.CH,-z ,

где 2 - гlynna

- СН-СН „ли -CH-CHi-Het,

оон

подвергают взаимодействию с амином общей формулы 3

- X,

где X имеет указанные значения.

Заместители фенильного ядра 1 имеют преимущественно следующие значения:

алкил с 1-4 атомами углерода, напоимер метил, этил, пропил, трет,-б тил;

алкенил, содержащий до 6 атомов уг- лерод з, преимущественно винил, аллил, метпллил, кротил;

алкинил, содержащий до 6 атомов углерода, например пропаргил;

циклоалкил, содержащий 5-8 атомов углерода, преимущественно циклопентил или Едиклогексил;

циклоалкенил, содержащий 5-8 атомов углерода, преимуще :твенно циклопентенил

алкоксил, алкенилоксил и алкинилоксил содержащий в каждом случае до 5 атомов углер.да, преимущественно метокси-, ЭТОКСИ-, пропокси-, бутокси-, аллилокси-, металлилокси-, пропаргилокси- группы.

Галоген - npeuMj iuecTBenno бром или хлор.

Алкилостатки для Rl и в основном имеют 1-2 атома угЛерода. 5 Ацилостатки для R, - преимущественно получаемые от ароматической или алифатической карбоновой кислоты арил- или алкил- .замещенные ;;арбонилостатки, содержащие до 11 атомов углерода, наприJ0 мер формил, ацетил, пропионил, бутирил, бензоил, нафтоил, фенилацетил, предпочтительно ацетил или бензоил. . Реакцию обычно проводит в подходящем растворителе или диспёргаторе, в котором

15 растворяют или суспендируют исходные продукты. Такими растворителями или диспергаторами являются, в частности, ароматические углеводороды, например бензол толуол, ксилол; кетоны, например ацьтон,

20 метилэтилкетон; галогенированные углевододы, например хлороформ, тетрахлорметан, хлорбензол, метиленхлорид; эфиры, например тетрагидрофуран и диоксан; сульфоксиды, например диметилсульфоксид; третич-

25 ные амиды кислот, например ди.мотилформа.мид и N- eтилпиppoлидин. В качестве растворителей применяют, например, поляр ные растворители, в честности спирты. Подходящими спиртами являются, например

30 метанол, этанол, изопропанол, трет.-бутанол. Реакцию проводят при температурах от 20°С до температуры дефлегмации применяемого растворителя или диспергатора. (Реакцию часто проводят при 4О-50°С).

35 Целевые продукты выделяют и.звестными методами в свободном виде или переводом в соли с помощью неорганических или органических кислот, например хлористоводородной, бромистоводородной, фосфорной, серной, щавелевой, молочной, винной, уксусной, салициловой, бензойной,лимонной или адипиновой.

Целевые продукты можно вьщелять в виде продуктов конденсации соединений

15 обшей формулы 1 с альдегидом формулы F 3-COH,

где водород или низший алкил с 1-4 атомами углерода, т.е. в виде оксазолидинов общей формулы

0-CH;t

ОН,он

N Ан-СНа-СИ

где 5 о имеет указанные значения. Соединения общей формулы 1 можно

выде.г1ять и в виде рацематов или оптичес60 ки активных антиподов.

Пример. 3,6 г l-(4-NfoTOKCnфеиокси)-2,3-эпоксипропана (полученного нагреванием 4-метоксифенола с эпихлоргидрином и поташа в безводном -бензоле (т.кип. 140145 /1,25 мм рт. ст.) нагревают с 17 г 1,-(-пиридил)-3-аминоутан-1-ола в 65 мл этанола в течение 5 час с обратным холодгльником. После этого сгущают в вакууме (примерно 1О14 тор), остаток растворяют в разбавленной соляной кислоте, раствор промывают неоднократно бензолом, доводят до щелочной реакции с помог ью соды и щелочный раствор экстрагируют хлороформом. Экстракты хлороформа промывают водой, сушат су.пьфатом натрия и сгушают в вакууме (примерно 10-14 тор).

Получают таким образом 1-3-Д-пиридил-3 -окси-1 -метилпропиламино)-3-( И,метоксифегокси)-пропан-2-ол в виде вяэкого желтого масла.

Вычислено, %: С 65,9; Н 7.5:М8,1 С« Н кА/аО/

ЦаПг.ено.%: С 65.5; ЬГ 7,S; N7,9

Выход 3,3 г (48% от теоретического).

Используемый в качестве исходного продукта 1-{|Ц-пиридил)-3-аминобутаь-1 -ол можно получать следующим .бравом.

Сначала получают калиевую соль никотиноилацетона 22,4 г трет-бутилата калия суспендируют в 150 мл безводного бзнзола, затем медленно прибавляют по каплям при перемешивании при 10 С смесь 18,3 г сложного этилового эфира уксусной кислоты и 24,3 3-ацетилпиридина и смесь оставляют на сутки при комнатной температуре.

После этого отсасывают, два р за промывают безводным бензолом, затем два раза безводным этанолом и два раза диэтиловым эфиром. Получают калиевую соль никотико- илацетона с выходом 77% от теоретического.

Натриевую соль никотиноилацетата можно получить и из сложного этилового эфира никотиновой кислоты и безводного ацетона в присутствии этилата натрия известным способом.

2 г калиевой соли никотиноилацетата после этого суспендируют в 5О мл этанола и прибавляют 1,6 г бензиламингидрохлорида и смесь перешивают в течение 24 час при комнатной температуре. Суспензию отсасывают и остаток промывают

ГС CH,CH-CH2-NH-X

(«

6

этанолом, фильтрсчт и пpo fьrвнoй спирт сгушают в вакууме. Остается масло, которое через некоторое В :1емя затвеидевает. Затвердевшее масло вместе с остав- , шимся после промывки спиртом остатком обрабатывают неоднократно водой и после этого перюкриста.члизовывают из эта1 ола. Получают N -(2-никoтинoил-l-мeтилi йиниламино)-бензиламин.

Восстановлением при помощи боргидрида натрия получают с 62%-ным выходом 1-(JJ- пиридил ) -З-бензиламино-бутан-1-ол (масло), KOTopbui обычным способом можно (дебензил::ровать при помощи водо. рода в автоклаве, получая 1-(-пиридил)3-аминобутан-1-ол (вязкое масло).

1- -пиридил )-3-амино-3-аминобутан1-ол .можно получать также следующим ; образом.

5 г 2-никотино: л-1-метилвинила «ина

растворяют в 5О мл этанола и прибавляют при при перемешивании в течение 6 час. по порциям 6 г боргидрида натрия. После этого выдерживают смесь еще в течение Ю час при 7О°С.

После этого сгрлают, остато.. приливают

в хлороформ (воду, ф.1зу хлороформа выделяют, cj-uiaT и сгушают в. вакууме (10 - 14 тор.). Остающееся масле дистиллируют. Переходящую при 0,3 тор между 125

:И 150 С фракцию после этого растворяют в пиокгане и к раствору прибавляют раствор винной сислоты в диоксане. Выпадаюиий слегка гигроскопический тартрат отсасывают, его перекристаллизовывают из диметилфоркшмида (сложного укСусного эфира) и переводят а свободное основание. Получают с 73 о-ным выходом 1-(6-пиридил)-3-аминобутан-1-ол.

Используемый для восстано чения 2- пикотиноил-1-летилвИ1Иламин К(ожно полу- .чать следующим образом.

7,5 никотиноилааетона растворяют в 45 мл безводного этанола и noTONf перемешивают в автоклаве после прибавления 20 мл аммиака в течение 3 дней при 50°С. Прозрачный раствор после сг ления превращается в масло, которое через небольшой промежуток времени затвердевает. После перекристаллизации из толуи«па получают с 91%-ным выходом 2-ьикотииоил-1-метплвиниламин (т.пл. 82 С).

Аналогично описанному в примере получают соединения, приведенные в таблице.

( ft JK

2-О-СЙ2-СН СН

2-Циклопентил

2-Циклопентил

4-ОСН,

3-С11.

3-СН,

4-СН .-СО-. NH

о

Температура плавления,С

-СН-СН -СН-3-Ру

Масло I I

он

111

116

у

Вязкое масло

117

-С СН-СО-3-Ру

85 СН„

-СН-СН -СН-3-Ру

I2 I

166

4-СН -СО-. N Н о

2-Ct

2-Cl

-С Н-СН -СН-З-Ру

Масло

сн он

о

-С СН-СО-3-Ру

177

з

-СН-СН -СН-З-Ру

Масло

сн он

о

123

-С СН-СО-3-Ру 3

Продолжение таблицы

3-ОСН,

3-ОСН,

2-ОСН. 4-СН «32

2-ОСН. 4-СН„-СН СН 3

2-СН2-СН СН2

2-СН

10

Масло

-СН-СН -СН-З-Ру

сн он

-С СН-СО-3-Ру

118 СН„

Масло

-СН-СН -СН-З-Ру СН., ОН

96

-С СН-СО-3-Ру СН„

Масло

-СН-СН -СН-З-Ру

СН„ОН

138

-С СН-СО-3-Ру

сн„

-СН-СН -СН-З-Ру I2 I

О .

114

-C Cri-CO-3-Py СН„

Масло

-СН-СН2-СН-З-Ру СНд ОН

92

-С СП-СО-3-Ру

Масло

-СН-СН -СН-3-Ру I Г

сн„ он

и Продолжение таблицы

2,)2

2-tir

2-Ьг

4-иСзН .

4-(х:,н,,

4-сг

4-сг

н

489л09

1г

-С СИ-СО-3-Ру

111

з

Масло

-СП-СИ -СН-З-Ру СН -ОН

о

-C CH-CO-3-Fy

118 СН„

3-Ру

Масло

12У

-С :Н-С{ -З-}У сн„

-cH-CH,,c:ti-3-iy I I СН он

о

.:с)-з-ру

100 сн

Масло

ру

141

-С--СН-СО-З-РУ

3

Масло

з-ру

93

-С СН-СС -3-Ру

3

13 Продолжение таблицы

Н

4-О-СН

з

4-О-СН:

СН.

4-ВГ

4-ВГ

2-(ЧСН )

О v

2-с:{сн. )„

vJ о

a-NlCH,)

:tM.,4Ol:

14

Mucjio

-СН-СН -СН-З-Ру

СНОН

-С- СН-СО-3-Ру

I сн„

114

-СН-СН -CH-3-F y

-Масло

.108

-С СН-СО-3-Ру

сн„

Масло

-СН-СН,,-CH-3-F y

I

сн, он

157

-С-СН-СО-3-i у

Ч

Масло

- Н-СН -СН-ЗCi-3ОН

139

-С СН-СО-3-Ру

сн

Масло

-СН-СН 2-СН-З-Ру

СН,, он

117

-С СН-СО-3-Ру

I сн

3- NCCHg)

2-11нклогексял

2 ииклогексил

2-О-СН2-С Н

-о-сн -сасн

4- N

-о

со

N

-о

со

2, 4-Вг

2-СН-СН,

-xpH-CHg-CH-a py

Масло Сн он

-С«СН-СОчЗ-.ру

123

Ч

-СН-СН -СН-З-Ру

Масло

СН„ОН

о

-С СН-СО-3-Ру

116

СНд

-СН-СН,.-СН-3-Ру

Масло (

сн„ он

-с сн-ео-з-ру

163 сн„

-CH-CH -CM-S-Py

Масло

сн ол

-С СН-СО 3-Ру

127 СН„

Масло

СН..Ш

J . .

-e CH Ofe3-py

ii2

€Н

-СН-СН -СН-З-Ру

,

сн - он

о

2,6-(ОСН,)2

-с ;н-со-з-ру 1 сн

-СН-СН -СН-З-Ру

СН „ ОН о

4-сг , 2- NH-CO-CH,

-с :н-сс-з-ру сн„

-СН-СН.-СНпЗ-Ру

4-С1 , 2-NH-CO-CH,

I2

СН„

2, 4. 54CHg)g

-С,СН-СО-3-Ру СН„

-СН-СН -СН-З-Ру

2, 4. 5-(CH,j),j СНдОН

-С СН-СО-3-Ру

2-сн -сн :н-сн-,

о

сн„

-СН-СН -СН-З-Ру

сн„ он

о

4-Сг, 5-СН 2-изо С„Н-, -С СН-СО-3-Ру JJ /I

сн„

4-СГ. 5-СН. -2-изо.,Н -СИ-СИ -СН-З-Ру

1

сн ОН

Масло

129

Масло

122

Масло

13G

Масло

1О8

147

Масло

489309

13 Продолжение таблицы

4-BF . 2-С-е

4-вг , 2-ог

2-ОСИ-СН СН,, I2

СН

2-ОСН-СИ СН,.,

СН

ц 4J

2 П

2-О-СИ

«JM

Примечание: -3-Ру - остаток «--« jj

20

-С СН-СО-3-Ру

131

з

Масло

-СН-СН,-СН-3-Ру

сн он

117

-С СН-СО-3-Ру

ц

-С-СН -СН-З-Ру

Масле

сн ои

123

-С СН-СО-3-Ру

сн„

Масло

-СН-СН -СН-З-Ру

СИ он

107

-СЧ СН-СО-3-Ру

сн„

-СН СН-СО-3-Г у

124

з

Г El Предмет изобретения Способ получения производных 1-фенокси-3-аминопропан-2-ола обшей формулы 1 O-CHj-CH-CWi-NH-X , где X - группа -СвСН-с -СИ СИ, о ОН. ОН ядро фенила I может быть заметено одно-, дву-илй трехкратно алкилом, ал кенилом, алкннилом, ииклоалкилом, цикло алкенилом, алкоксилом, алкенилоксилом, алкииилоксилом, фенилом, галогеном или группой-ЛЛ 4 СJ , 9309 где R , - алкил или ацил, R. „ - водород или алкил, или их солей, отличающийся тем, что соединение o6uieft формулы 2 I Vo-CH.. или -CH-CHi-Hel °ОН подвергают взаимодействию с амином оби1.й формулы 3 HjN-X где X имеет укязанные значения. с последующим выделением целевого продукта известным способом в виде основания или соли.