Способ получения производных индолил-2-уксусной кислоты Советский патент 1975 года по МПК C07D27/56 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИНДОЛИЛ-2УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ

1

Изобретение относится к области получения производных ипдолил-2-уксусной кислоты, которые являются полупродуктами в синтезе биологически активных соединений.

Известный способ получения производных индолил-2-уксусной кислоты заключается в том, что 2-индолил-ацетонитрил в эфирноспиртовом растворе обрабатывают газообразным хлористым водородом при охлаждении, образующийся при этом солянокислый этил-2индолацетимидат нагревают в водном растворе.

Такой способ характеризуется сложностью и многостадийностью получения исходного 2-индолацетонитрила. Последний получают из о-нитрофенилпировиноградной кислоты в шесть стадий. Общий выход целевого продукта в расчете на о-нитрофенилпировиноградную кислоту 11,5%.

Предлагается новый способ получения производных индолил-2-уксусной кислоты общей формулы

tHgCOORj

где R - алкил, алкоксил, галоид, нитроили карбалкокси-группа;

RI - алкил, арил, аралкил, апил; R2 - замещенный или незамещенный алкил,

позволяющий сократить число стадий, упростить процесс, увеличить выход целевого продукта до 30% в расчете па широко доступный дикетен.

Сущность предлагаемого способа заключается в том, что эфир у-алкил (или арил)-тиоацетоуксусной кислоты подвергают взаимодействию с а-замещенным арилгидразином при нагревании, предпочтительно при 100°С. Полученный при этом эфир 3-алкил (или арил)-тиоиндолил-2-уксусной кислоты подвергают взаимодействию со скелетным никелевым катализатором при нагревании, предпочтительно при температуре кипения реакционной массы, в среде органического растворителя, например в диоксане, с последующим выделением целевого продукта известным способом.

Эфир у-алкил (или арил)-тиоацетоуксусной кислоты получают взаимодействием натриевых солей меркаптанов или тиофенолов с Y-хлорацетоуксусным эфиром, который получают из дикетена.

Пример 1. Этиловый эфир 1-метил-З-метилтиоиндолил-2-уксусной кислоты.

Смесь 3,1 г (0,025 моль) а-метил-а-фенилгидразина и 5,3 г (0,03 моль) -метилмеркаптоуксусного эфира нагревают на водяной бане 2 часа. Отгоняют выделившуюся воду в вакууме, добавляют 2,4 мл серной кислоты в 24 мл абсолютного спирта. Через 30 мин упаривают растворитель, осадок отфильтровывают, промывают водным спиртом и сушат. Выход 2,35 г (35,7%), т. пл. 66-67°С (из водного спирта). ИК-спектр 1735 см- ().

Найдено, %: С 63,77; Н 6,44; 6,50; S 11,97.

CiiHnNOaS.

Вычислено, %: С 63,81; Н 6,51; S 12,17.

П ример 2. Этиловый эфир 1-метил-З-фенилтиоиндолил-2-уксусной кислоты.

Получают аналогично из 3,1 г сс-метил-афенилгидразина и 7,15 г у-фенилтиоацетоуксусного эфира. Выход 4,2 г (51,8%), т. пл. 101 -102°С (из спирта). ИК-спектр 1735 CM-I (С О).

Найдено, %: С 70,29; 70,11; Н 6,11; 6,01; S 9,84; 9,97.

CigHjgNOaS.

Вычислено, %: С 70,12; Н 5,89; S 9,85.

Нример 3. Этиловый эфир 1-метил-З-фенилтио-5-метоксииндолил-2-уксусной кислоты.

Получают аналогично из 4,6 г а-метил-а-(4метоксифенил)-гидразина и 7,2 г -у-фенилтиоацетоуксусного эфира. Выход 4 г (37,4%), т. пл. 133-134°С (из спирта). ИК-спектр 1735СМ-1 (С О).

Найдено, %: С 67,81; 67,94; Н 6,16; 6,35; S 8,92; 8,76.

CgoHaiNOsS.

Вычислено, %: С 67,58; Н 5,96; S 9,02.

Пример 4. Этиловый эфир 1-метилиндолил-2-уксусной кислоты.

Раствор 1,8 г (0,007 моль) этилового эфира 1-метил-3-метилтиоиндолил-2-уксусной кислоты (пример 1) в 20 мл диоксана кипятят 6 час с 10 г скелетного никелевого катализатора. После охлаждения реакционной смеси катализатор отделяют и промывают несколько раз горячим диоксаном. Объединенные фильтраты упаривают. Выход 1,4 г (92%); т. пл. 48- 49°С (из гексана). ИК-спектр 1745 см(С О). В спектре ПМР наблюдается синглетный сигнал при 6,37 м. д., принадлежаший протону Нз.

Найдено, %: С 72,01; 72,08; Н 7,17; 7,19.

С.зН.аМОг.

Вычислено, %: С 71,65; Н 6,97.

Пример 5. Этиловый эфир 1-метил-5-метоксииндолил-2-уксусной кислоты.

Получают аналогично из 2,5 г этилового эфира 1-метил-3-фенилтио-5-метоксииндолил2-уксусной кислоты и 10 г скелетного никелевого катализатора. Выход 1,6 г (92%), т. пл. 50-5ГС (из смеси гексан-абсолютный спирт). ИК-спектр 1745 см- (С О).

Найдено, %: С 67,94; 67,83; Н 6,82; 6,57.

CuHirNOs.

Найдено, %: С 68,00; Н 6,9.

Предмет изобретения

N СНзСООК.

I

а.

где R - алкил, алкоксил, галоид, нитроили карбалкокси-группа;

RI - алкил, арил, араликл, ацил;

Rs - замещенный или незамещенный

алкил,

отличающийся тем, что, с целью увеличения выхода целевого продукта и упрощения процесса, эфир у-алкил (или арил) -тиоацетоуксусной кислоты подвергают взаимодействию с сс-замещенным арилгидразином при нагревании, полученный при этом эфир 3-алкил (или арил)-тиоиндолил-2-уксусной кислоты подвергают взаимодействию со скелетным никелевым катализатором при нагревании в среде органического растворителя, например в диоксапе.

3.Способ по п. I, отличающийся тем, что взаимодействие со скелетным никелевым катализатором осуществляют при температуре кипения реакционной массы.