Способ получения производных хиноксалина или их солей Советский патент 1975 года по МПК C07D51/78 

галоида, преимущественно хлор или бром, и RI-Rs имеют вышеуказанные значения, или его изомер, или оптический антипод, или его соль подвергают взаимодействию с соединениями формул RaSH, ИЛИ R4SH, или HS(R3+R4)SH, или их таутомерами. Полученные при этом смеси изомеров (рацематов) при необходимости разделяют на чистые изомеры (рацематы), или чистые рацематы на оптические антиподы, или свободные соедииения переводят в их соли, или соли в свободные соединения. Реакцию взаимодействия соединений общей формулы II с соединениями формулы R-jSH, «ли , -или HS{R3+R4)SH осущестБляют обычным способом, например, в присутствии кислотосвязывающих средств. например гидроок 1сей ил.и карбонатов щелочиых металлов, или третичных аминов, например пиридина или триметиламина, преимущественно в растворителе, например воде, метаноле или этаноле, при нагревании. В полученные соединения можно вводить заместители, модифицировать соединения или отщеилять их. В зависимости от условги) и от исходных веществ конечные вещества получают в свободном виде или же в виде их солей. Свободные соединения с мислыми группами, такие, как карбоиовые кислоты, можно перевести обычным способом, например взаимодействием с соответствующими основными средствами, в соли с осиованиями, в иервую очередь в терапевтически применпмые соли с основаниями, например соли с органическими аминамн, или металлические соли. В качестве солей металлов в первую очередь и.меются ввиду соли щелочиь1х II щелочноземельных металлов, как натрия, калия, магния или кальция, или соли алюмип я. Из солей свободные соединения освобождают обычным путем, например взаимодеиствием с кислыми средствами. Полученные соли с кпслота:мп можно общеизвестиым путем, например с помощью щелочей или ионообменников, перевести в свободные соединения. Из них получают введением в, реакцию с органическими или неорганическими кислотами, в частности с пригодными для терапевтического использования, кислотно-аддитивные соли. В качестве таких кислот служат: галогенводородные, серные, фосфорные, азотная, хлорная, карбоновые сульфоновые кислоты алифатического, алициклического, ароматического или гетероциклического ряда - муравьиная, уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, малеиновая, оксималеиновая или пировпиоградная; фенилуксусная, бензойная, «-аминобензойиая, антраииловая, я-оксибензойная, салициловая или /г-аминосалициловая, эмбоиовая, метансульфоиовая, этансульфоновая, ококэтансульфоновая, этиленсульфоновая; галогенбензолсульфоновая, толуолсульфоновая, нафталинсульфоновая или сульфанильная кислота; метиоиии, триптофан, лизин или аргинин. Эти или другие соли можно также использовать для очистки новых соединений, например, переводом свободных соединений в их соли, изолированием, обратным переводом в свободные соединения. Из-за тесных связей между новыми соединениями в свободном виДе и в виде их солей под свободными соединеииями целесообразно понимать соответствующие соли. Новые соединения, в зависимости от выбора исходных веществ, методов работы и количества несим.метричных атомов С, могут иметь форму оптических антиподов, рацематов или изомерных смесей (рацематных смесей), Полученные изомерные (рацематные) смеси молсно на основании физико-химических различий составных частей общеизвестным способом разделить на оба стереоизомерных (диастереомерпых) чистых рацемата, например путем хроматографии и (или) фракционированной кристаллизации. Полученные рацематы можно общеизвестными способами, например перекристаллизацией из оптически активного растворителя, с помощью микроорганизмов, или введением в реакцию к образующей соли с рацемическим соединением оптически активной кислотой или таким же основанием и разделением полученных таким образом солей, например на основании их газовой растворимости, разделить на диастереоизмеры. Из них путем воздействия соответствующих средств можно освободить антиподы. Особенно целесообразными оптически активными являются, например D и Lформы винной кислоты, ди-о-толуилвинная кислота, яблочиая, миндальная, камфаросульфоновая или хинная. Преимущественно примеияемыми оптически активными основаниями явл1яются, например, бруцил, ст.рихни.н, морфИН, метиламин, а-фенилэтиламнн или их четвертичные аммониевые основания. Целесообразно изолировать более активный, менее токсичный из антиподов. Можно получать чистые изомеры рацематов или оптических антиподов, исходя из соответствующих исходных веществ в виде их чистых изомеров, рацематов или оптических антипоИсходные вещества известны или их можно иолучить общеизвестным методом. Пример 1. Смесь 6,3 г 2,3-бис-(бромметил)-хиноксалина и 3,04 г тиомочевины в 150 мл этанола кипятят 3 час с обратным холодильником, получая однородный раствор. По охлаждеиии выделяют кристаллы, которые отфильтровывают и перекристаллизовывают пз воды. Образуется 2,3-бис-(изотиуронийметил)-хиноксалиндибромид; т. пл. 214-215°С (с разложением). Пример 2. 6,3 г 2,3-бис-(бромметил)-хииоксалина, 4,5 г (5,35 мл) н-бутилмеркаптана