Способ получения замещенных пиперидинов Советский патент 1975 года по МПК C07D29/12 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ ПИПЕРИДИНОВ

кислоту в форме раствора, и продукт экстрагируют хлороформом. Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток подвергают дистилляции и получают --лактон 4-(п-фторфенил)-4-оксимасляной кислоты, т. кип. 130°С (0,05 мм рт. ст.).

Б. Получение хлорангидрида 4,4-бис-(пфторфенил)-масляной кислоты. Смесь, состоящую из 27,6 частей 2,2-бис-(п-фторфенил)масляной кислоты, 48 частей хлористого тионила и 120 частей диизопропилового эфира, перемешивают и нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 15 минут. Реакционную смесь выпаривают и получают хлорангидрид 4,4-бис-(п-фторфенил)-масляной кислоты в форме маслянистого остатка.

В. Получение 4,4-бис-(«-фторфенил)-масляной кислоты.

Первый метод. Смесь, состоящую из 6 частей 4,4-бис-(л-фторфенил)-3-бутеновой кислоты и 1,5 части катализатора 10%-ного палладия на древесном угле в 80 частях метанола гидрируют при нормальном давлении и комнатной температуре. После поглощения расчетного количества водорода процесс гидрирования прекращают. Катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают. Маслянистый остаток кристаллизуют из циклогексана (при кипении) и перекристаллизовывают еще один раз из того же растворителя для получения 4,4-бис-(/г-фторфенил)-масляной кислоты; т. пл. 66,4°С.

Второй метод. К перемешиваемой и охлаждаемой смеси, состоящей из 56 частей 4-(п-фторфенил)-4-оксимасляной кислоты в форме у-лактона, в 320 частях фторбензола прибавляют отдельными порциями 44 части хлористого алюминия при температуре О- 10°С. После заверщения прибавления всю смесь выливают на смесь, состоящую из дробленного льда и соляной кислоты. Продукт экстрагируют хлороформом. Экстракт сущат, фильтруют и выпаривают. Остаток кристаллизуют из «-гексана. Сырой продукт отфильтроБывают и суспендируют в воде. Суспензию подщелачивают аммиаком и продукт экстрагируют диэтиловым эфиром. Водную фазу подкисляют соляной кислотой, находящейся в форме раствора. После экстракции диэтиловым эфиром экстракт сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток кристаллизуют из «-гексана и получают 4,4-бис-(п-фторфенил)-масляную кислоту; т. пл. 62°С.

Г. Получение 4-(п-хлорфенил),4-бис-(пфторфенил) -бутирил -4-пиперидинола.

Смесь, состоящую из 5 частей хлорангидрида 4,4-бис-(п-фторфенил)-масляной кислоты, 4,2 части 4-(п-хлорфенил)-4-пиперидинола, 3 частей триэтиламина и 150 частей тетрагидрофурана перемешивают в течение нескольких минут и выпаривают. Остаток последовательно растворяют в воде и растворе соляной кислоты и продукт экстрагируют диизопропиловым эфиром. Экстракт сушат и выпаривают. Остаток очищают методом колоночной хроматографии с использованием для элюирования смеси хлороформа с 5% метанола. Чистые фракции собирают, и растворитель выпаривают. Остаток кристаллизуют из диизопропилового эфира и получают 4-(п-хлорфенил),4-бис-(/г-хлорфенил)-бутирил - 4 - пиперидииол; т. пл. 130,6°С.

Д. Получение ,4-бис-(п-фторфенил)-бутирил -4-(а,а,а-трифтор-л -толил) - 4 - пиперидинола.

К перемешиваемому теплому раствору, состоящему из 5,6 частей - (а,а,сс-трифтор-л1-толил)-4-пиперидинола в 120 частях тетрагидрофурана последовательно прибавляют 5 частей триэтиламина и в виде одной порции раствор 5,8 частей хлорангидрида 4,4-бис-(/гфторфенил)-масляной кислоты в 15 частях тетрагидрофурана. После заверщения прибавления перемешивание продолжают вести еще в течение Г5 мин. Реакционную смесь выпаривают. Остаток осторожно растворяют в воде и прибавляют соляную кислоту до кислой реакции. Продукт экстрагируют 4-метил-2-пентаноном. Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают методом колоночной хроматографии с использованием для элюирования смеси хлороформа с 5% метанола. Чистые фракции собирают и выпаривают. Остаток кристаллизуют из диизопропилового эфира, получают ,4-бис-(/г-фторфенил)бутирил -4-(а,«,а-трифтор-Л{-толил) - 4-пиперидинол; т. пл. 159,1-161,8°С.

Е. Получение 4-(4-хлор-а,а,а-трифтор-л4-толил) - ,4-бис-(п-фторфенил) - бути рил -4пиперидинола.

К перемешиваемому теплому раствору, состоящему из 6,3 частей гидрохлорида 4- 4хлор-а,а,а-трифтор-л«-толил - 4-пиперидинола в 120 частях тетрагидрофурана прибавляют последовательно 5 частей триэтиламина и одну порцию раствора 5,8 частей хлорангидрида 4,4-бис-(п-фторфенил)-масляной кислоты в 15 частях тетрагидрофурана. После заверщения прибавления перемешивание продолжают вести еще в течение 15 мин. Реакционную смесь выпаривают. Остаток осторожно встряхивают с водой и продукт экстрагируют 4-метил-2-пентаноном. Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают методом колоночной хроматографии, с использованием для элюирования смеси хлороформа с 5% метанола. Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Остаток кристаллизуют из диизопропилового эфира и получают 4 - (4-хлор-а,а,а-трифтор-И1-толил) - ,4-бис(/г-фторфенил)-бутирил -4-пиперидинол; т. пл. 13в,4-142,2°С.

Ж. Получение ,4-бис-(«-фторфенил)-бутирил -4-пиперидил-2-беизимидазолинона.

4,3 части 1-(4-пиперидил)-2-бензимидазолинона растворяют в 150 частях тетрагидрофурапа при нагревании. После этого последовательно прибавляют 3 части триэтиламина и 5 частей хлорангидрида 4,4-бис-(/г-фторфенил)