Способ получения производных 4,4дифенилциклогексилпиперидина или их солей Советский патент 1980 года по МПК C07D211/06 C07D471/10 C07D401/04 

нйя, X - атом галогена или органическая сульфонилоксигруппа в инертном . растворителе в присутствии акцептора

кислоты, при кагревании. Процесс лучше проводить в присутствии катализатора, например йодистого калия. Целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли.

Пример. Смесь из 4,1 г

4 ,4-дйфенилциклогексилт6зилата, 2,2 г 4-пиперидилбенэимидазолинона-2, 1,5 г поташа и 1,5 г йодистого калия и 50 мл диметилфо 5мамйда ггеремешивают 47 ч при 55С. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры Ивыливают в воду со льдом. Осадок отфильтровывают и растворяют в хлороформе при нагревании. Раствор промывают водой и сушат над сульфатом натрия, хлороформ отноняют под ваку-. умом. К остатку приливают эфир и смесь охлаждают. Выпавшие кристаллы отфильтровывают и дважды перекристаллизЬвывают из смеси метанола и хлороформа. Кристаллы сушат при под вакуумом в течение многих часов, так как раствори -.ель удаляется с трудом. Получают 1а l- (4,4-дифенилциклогексил)-4-пиперидил бензимидазолинон-2 Ввиде светло-серых кристаллов; т.пл. 289-293 с.

Пример 2 . Смесь из 13,5 г 3,3-бис-(п-фторфенил)циклопентилтозилата (г. 1,5691), 7,5 г гядрохлорйда 1-(4-пиперидил)-5-хлорбензимидазрлинона-2, 8,6 г поташа 11,, диметилформамида перемешивают 52 ч при 70С. Реакционную смесь выливают в воду со льдом, водный слой декантируют. Выпавшее полутвердое вещество (кашицу) растворяют в хлороформе. Раствор промывают водой и сушат над сульфатом натрия, растворитель отгоняют . Неочищенные крис ада1Ы Т1ёрекристаллизовывают из смёск хлороформа ц этанола (20:1) и получают (l-- з , 3-бис- (п-фторфенил) циклопентил -4-пиперидил Б-хлорбензимидазолинон-2 в виде белых кристаллов; т.пл.131-134°С.

Пример 3. Смесь 11 г 4,4-бис-(п-фторФенил)ииклогексилтозилата, 6 г 1-(4-пиперидил)-5-хлорбензимидазолинона-2, 3,5 г потгииа, 4,1 г йодистого калия и 80 мл диметилформамида перемешивают 64 ч при Тр-ер С. Редакционную смесь выливают

§- Щ9--сольдом, приливают эфир для

ведШ1ёЯйя полутвердого вещества и все перемешивают 30 мин. Вещество, Не растворившееся в воде и эфире, ртфильтрбйывают, промывают эфиром и сушат. Пйлу ённаё кристалМл растворяют в смеси хлороформа и метанола (9:1), рас-ГворнёскЬлькЬ упартйгамт, затем охлаждают. Выпавшие

кристаллы отфильтровывают, очищают

1га ГбГй«Г и о указанному и получают 1а (l- 4,4-бис-(п-фторфенил)циклогексиЛД-4-пиперидил1-Б-хлорбензимидазолинон-2 в виде белых кристаллов; т.пл.279-284.

Пример 4. Смесь из 6,1 г 4 ,4-бис- .торфенил)-1-хлорциклогексена-2; т.пл.39-42°С , 5г 1-(4-пиперидил)-5-хлорбензимидазолинона-2, 2,8 г noTcUua, 3,3 г йодистого калия и 50 мл диметилформамида перемешивают 3 ч при б5-70°С. Реакционную смес выливают в воду. Выпавший порошкообразный осадок отфильтровывают, сушат И растворяют в смеси хлороформа и метанола (9:1). Растворитель отгоняют, осадок отфильтровывают, очищают аналогично указанному и получают . 4 , 4-бис- (п-фторфенил) -2-циклогексенил |-4-пипepидилy5-xлopбeнзимидaзoлинoн-2 в виде белого кристаллического порошка; т.пл.153-157°С. Белый кристаллический порошок при перекристаллизации Из смеси этанола и метанола (7:3) переходит в белые кристаллы т.пл. 217-219 С.

П р и м е р , 5 . Смесь из 6,1 г 4 .. 4-бис- (п-фторфенил) -1-хлорц-иклогексил-2, 4,4 г 1-(1,2,3,6-тeтpaгидpoпиpидил-4)бeнзимидaзoлинoнa-2 4,4 г поташа и 60 мл диметилформамида перемешивают 4 ч при ББ-бО С . Реакционную смесь выливают в воду, врдную смесь экстрагируют хлороформом. ЭкстракТ промывают водой и сушат над сульфатом натрия, растворитель отгоняют. Полученное в остатке Шсйо очигиают методом хроматографии на силикагеле в колонку с использоBfHHeM в качестве элемента смеси хлороформа и-метанола (9:1). Очищенное соединение (основание) переводят известным способом в гидрохлорид, а полученный гидрохлорид вновь переводят в основание. Основание перекристаллизовывают из смеси ацетона и метанола и получают ,4-бис- (п-фторфенил )-2-циклогексенил -1, 2,3,6-тетрагидропиридил-4 бензимидазолинон-2 в виде белых кристаллов т.пл. 200-2020С.

Пример 6. Смесь из 3,7 г 4,4-бис-(п-фторфенил)-1-хлорциклогексена-2, 3,1 г 1-(п-бромфенил)1 ,;3 8-триазаспиро 4 ,5 деканона-4 (т.пл. 204-207°С), 1,7 г поташа, 2 г йодистого калия и 25 мл диметилфорйамида перемеишЬают 3ч 30 мин при 65-75 с Затем реакционную смесь выливают в воду. Выпавший порошкообразный осадо отфильтровывают и растворяют в метаноле. Раствор несколько упаривают и в него приливают ацетон, образовавшуюся смесь охлаждают. Выпавшие кристаллы отфильтровывают и Очищают аналогично указанному. Получают 8- Дг4-биС-(п-фторфенил)-циклогексенил-2 -1-(п-бромфенил)-1,3,8-триазаспироТ4,5 деканон-4 в виде белых кристаллов; Гг.пл. 219-221с.

Пример 7. Смесь из 1C г 4,(п-фторфенил)циклогексилмезилата, 10 г 1-(п-фторфенил)-1, 3 , 8-триазаспиро 4,5 деканона-4 (т.пл. 234-234,), 6,1 г поташа, 7,3 г йодистого калия и 100 мл диметилформамида перемешивают 50 ч при 70-80 С. Затем реакционную смесь вьоливают в воду, в водную смесь приливают изопропиловый эфир, образовавшуюся смесь некоторое время перемешивают. Выпавшие кристаллы отфильтровывают и растворяют в смеси хлороформа и метанола (9:1). Растворитель немного упаривают и охлаждают на ледяной бане.Выпавшие Кристаллы отфильтровывают и очищают аналогично указанному,получа ют 8- , 4-бис- (п-фторфенил) циклогек сил1-1-1, 3,8-триазаспиро 4 ,5 деканон-4 в виде белых кристаллов; т.пл.237240°С.

Пример 8. Смесь из 10,6 г 4,4-бис-(п-фторфенил)циклогексилтозилта, 5,7 г 1-(3-хлор-4-Лторфенил)-1,3 8-триазаспиро 4 , 5 деканона-4 (т.пл. 194,5-196,5° С), 3,3 г поташа, 4 г йодистого калия и 50 мл диметилформамида перемешивают 5 ч при 75-80с. Затем реакционную смесь выливают в воду, выпавшие кристаллы отфильтровывают, сушат в эксикаторе и растворяют в смеси хлороформа и метанола (9:1). Раствор упаривают (до некоторой степени) и охлаждают. Отфильтровывают выпавшие кристаллы и очищают аналогично указанному, получают 8-|4,4-бис-(п-фторфенил)циклогексил -1- (З-хлор-4-фторфенил -1,3,8-триазаспиро 4,5 деканон-4 в виде белых кристаллов; т.пл. 201-203°С.

Пример 9. Смесь из 8,85 г 4,4-бис-(п-фторфенил)циклогексилтозилата, 4,5 г 1- (п-хлорфенил -1,3,8-триазаспиро 4 , sj деканона-4 , 2,8 г поташа, 3,3 г йодистого калия и 50 мл диметилформамида перемешивают 72 ч при 70-75 С. Затем реакционную смесь выливают в воду, выпавший порошкообразный осадок отфильтровывают и сушат Порошок растворяют в смеси хлороформа и метанола (9:1), растворитель упаривают. Выпавшие кристаллы отфильтровывают и очищают упомянутым способом, получают 8- 4 ,4-бис-(п-фторфенил)циклогексил -1-(п-хлорфенил)-1,3,8-триазаспиро , деканон-4 в виде белых кристаллов; т.пл. 258-261 С.

Пример 10. Смесь из 4,1 г 4,4-дифенилциклогексилтозиалата, 2,8 г 4-(4-xлop-3-тpифтopмeтилфeнил)пипepидинoлa-4 , 1,1 г соды и 400 мл толуола перемешивают при дефлегмации в течение 48 ч. Реакционную смесь упаривают полностью под вакуумом, к остатку приливают воду, водную смесь экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают водой и сушатнад сульфатом натрия, растворитель отгоняют. Полученное в остатке вязкое масло очищают

хроматографией з колонке с силикаго-лем, используя в качестве элюента хлороформ, затем хлороформ-метанол (9:1). Очищенное основание переводят известным способом в гидрохлорид. Получают моногидратгидрохлорида 1-(4,4дифенилциклогексил)-4-(4-хлор-З-триформетилфенил)пиперидинола-4 в виде белых кристаллов; т.пл. 270-273 С.

Аналогично получают следующие соединения:

1-{l- 4 , 4-бис- пара-4)торфенил циклогексил}-4-пиперидил -2.-бензимидазолинон) Т.ПЛ.235-238РС (11);

l-|l- 4,4-бис- п-фторценил циклогексил 1,2,3, б-тетрагидро-4-пиридил -2-бензимидазолинон; т.пл. 2352380С;(12);

8- 4,4-бис-(п-фторфенил)циклогексил -1-фенил-1,3,8-триазаспиро 4,5 -декан-4-он; т.пл. 249-2530с (13)

1- 4 , 4-бис- (п-фторфенил )циклогексил -4-(4-хлор-З-трифторметилфенил)-4-пиПеридинол гидрохлорид; т.пл.274277Сс (14) ;

,4-бис-(п-фторфенил)-2-циклогексилен-23-4-(4-хлор-З-трифторметилфенил) -4-пиперидинол гидрохлорид; т.пл. 252-2540С (15);

1- 4 , 4-бис- (п-толил) циклогексенил-2 пиперидил-4j-5-хлорбензимидазолинон-2; т.пл.151-153°С (16);

з, 3-бис- (п-фторфенил)циклопентилметил пиперидил-4 -5-хлорбензимидазолинон-2 ; т ,пл.203-20бс (17);

гидрохлорид 1-il- 4,4-бис-(п-фторфенил)циклогексенил-2 пиперидил-4 бензимидазолинона-2; т,пл.2132150с (18);

гидрохлорид 1-11- 4 ,4-бис-(п-хлорфенил )циклогексенил-2 пиперидил-4 бензимидазолинона-2; т,пл.268-272 t (19); 1- ,4-бис-(п-хлорфенил)циклогeкcилJпипepидил-4 бензимидазолинон-2; т.пл. 25б-261 С (20) ;

l-Il- {з,3-бис-(п-фторфенил)циклогексил пиперидил-4 гбензимидазолинон-2; т.пл. 142-145 С (21);

1- L- {4 ,4-бис- (п-толил) циклогексенил-2 пиперидил-4 бензимидазолиноН-2; т.пл. 218-220°С (22);

1- 1-C4,4-бис-(п-фторфенил)циклогeкcиЛJпипepидил-4 -5-фтopбeнзимидазолинон-2; т.пл. 256-259Ос (23);

гемигидрат гидрохлорида 1-{1- 4,4-бис- (п-фторфенил) циклогексенил-2 пиперидил-4 -5-фторбензимидазолинона-. -2; т.пл.257-259 С (24);

8- &,4-бис-(п-хлорфенил)циклогексенил-2 1-фенил-1,3,8-триазаспиро 4,5 деканон-4; т,пл ,217-2200С точка плавления гидрохлорида 257260°С (25);

8- 4 , 4-бис- (п-фторфенил )циклогексил -1-(2,4-дифторфенил)-1,3,8-триазаспиро 4 ,5 деканон-4 ; т.пл.214217 С ;точка плавления гидрохлорида 274-276°С (26);

8-{4 -бис- (п-фторфенил)циклогекенил-2 -1-(3,4-дихлорфенил)-1,3,8-триазаспиро ,5 деканон-4; т.пл. 226-2270С (27);

8- fj ,4-бис-(п-фторфенил)циклоексил }-1-(3,4-дихлорфенил)-1,3,8риазаспиро 4 ,5 деканон-4 ; т,пл,241244 С (28);

8- 4 ,4-бис-(п-фторфенил)циклогекил -1-(п-бромфенил)-1,3,8-триазаспио Г4 ,5J деканон-4 ; т,пл ,255-259°С (29);to

8- 4 ,4-бис-(п-фторфенил)циклогекенил-23-1-(п-фторфенил)-1,3,8-тризаспиро Qt, 5 деканон-4 ; т.пл. 1949бОс (30);

гидрохлорид 8- ,4-бис-(п-трифторметилфенил)циклогексил -1-фенил-1,3,8-триазаспиро 4 , 5,деканона-4 ; т.пл. 268271 С (31);

8- И,4-бис-(п-фторфенил)циклогексенил-2Д-1-(п-хлорфенил)-1,3,8-триаза-20 спиро Г4 , ЗТ деканон-4 ; т.пл. 266-269 с (32);

8- ,4-бис-(п-фторфенил)циклогексенил-2 -1- (3-хлор-4-фторфенил)-1, 3 ,8-триазаспиро 14f51 деканон-4; т.пл.220- 25 22lOc(33);

8- 4,4-бис-(п-фторфенил)циклогексенил-21-1-фенил-1,3,8-триазаспиро 4,5 деканрн-4 т.пл.193-196 0 (34);

гидрохлорпд 8- ,3-бис-(п-фторфе- JQ нил)циклопентилметил -1-(п-фторфенил-1,3,8-триазаспироТ4,5 деканона-4; т.пл. 250-253°С (35);

1- (4 ,4-дифениЛЦИклогексйл) -4- (п-хлорфенил)пиперидинол-4; т.пл.187- с (36) ;

1- 4 ,4-бис-(п-фторфенил)циклогексил -4-(п-толил)пиперидинол-4; тJпл. 182-183 0 (37) ;

1-,4-бис-(п-фторфенил)циклогексил }-4-(п-хлорфенил)пиперидинол-440

т.пл. 185-189ЯС (38);

гидрохлорид 1- ,4-бис(п-хлорфенил- циклогексеиил-2}-4-(4-xлop-3-тpифтopмeтилфeнил)пипepидинoлa 4; т.пл.269271 С (39) ;, гидрохлорид 1-Г4,4-бис-(п-хлорфенил)циклогексил -ч-(4-хлор-З-трифторметилфенил)пиперидинола-4{ т.пл.27427бОс (40);

гидрохлорид .1 t 4-бис- (п-ТбЛИл) - JQ

циклогексенил-г4-4-(4-хлор-3-трифторметилфенил)пиперидинола-4; т.пл. 270271° С (41);

гидрохлорид 1-,3-бис(п-фторфенил) циклопентил -4-(4-хлор-3-трифторметилфенил)пиперидинола-4; т.пл. 222-225 С (42);.

,4-бис-(3,4-дифторменил)айклогексил пиперидил-4Л1-5-хлорбензимидазолинон-2; т.пл.. 2б5-269 С (43);

гидрохлорид 4 ,4-бис-(2,4- т 60 -диФторфенил)циклогексилЗ пиперидил-4)-5-хлорбензимидазолинона-2; т.пл.302ЗОЗ с (44);ч .

гидрохлорид 1- |1-|4 ,4-биa-(2,4дифтopфeнил) циклог&ксенил-2 пиперидил- З

4 -5-хлорбензимидазолинона 2; т.пл. 251-25з С (45);

,4-бис-(3,4-диФторфенил)цихлогексенил-23-1,-(п-фторфенил) -1,3,8триазаспироГ4 ,5 деканон-4 ; т.пл. 2092120с (46);

1- 1- ,4-бис- (3,4-дифторфенил) циклогексил пиперидил-4 -5-фторбензимидаэолинон-2 (47);

1- l- ,4-бис-(2 ,4-дифторфенил) циклогексил 1пиперидил-4 -5-фторбензимида,золинрн-2 (48);

1- il- 4 ,4-бис- (2 ,4-дифторфенил) циклогексенил-2Т пиперидил-4)-5-фторбензимида золинон-2 (49);

1- - L4 ,4-бис-(п-бромфенил)циклогексил пиперидил-4}-5-хлорбензимидазолинон-2 (50);

1- - 14,4-бис-п-фторфенил)циклогексил пиперидил-4) -5, б-дифторбензимидазолинон-2 (51);

1- 1- 4 ,4-бис- (п-фторфенил) Циклогексил пиперидил-4 -5-трифторметилб нзимидизолинон-2 (52);

1- 1- 4 ,4-бис- (п-фторфенил)циклогексенил-2 пиперидил-4 -5-трифторметилбензимидазолинон-2 (53);

i- 1- 4 ,4-бис-(п-фторфенил) циклогексил пиперидил-4 -5,6-дихлорбензимидазолинон-2 (54);

1- 1- , 4-бис-(п-фторфенил)циклогексил;Зпиперидил-4) -5-метилбензимидазолинон-2 (55);

1- {l- ,4-бис- (п-фторфенил)циклогексил пиперидил-4 -5-бромбензимидазолинон-2 (56);

8- ,4-бис-(3,4-дифторфенил;циклогексил - - (п-фторфенил)-1,3,8-триазаспиро Т4 ,5 деканон-4 (57);

8- 4 f 4-бис-(2,4-диФторфенил)циклогексилД.-l- (п-фторфёнил)-1, 3,8-триазаспиро Г4 ,5 деканон-4 (58);

8- И , 4-бис-(2,4-дифторфенил)циклогексилд-1-(п-хлорфенил)-1,3,8-триазаспиро 4 ,5 деканон-4 (59);

8- ,4-бис-(3,4-дифторфенил)циклогексил -1-(п-хлорфенил)-1,3,8-триазаспиро Г4 53деканон-4 (60);

3- и4 4-бис-(2 ,4-диФторфенил) ЦИКлогексенил-23-1-(п-фторфенил)-1,3,8-триазаспиро 4,5 деканон-4 (61);

1- И 4-бис-(2,4-дифторфенил)циклогексилЗ-4-(4-хлор-З-трифторметилфенил)пиперидинол-4 (62);

,4-бис-(п-фторфенил)циклогексил -1-(п-толил)-1,3,8-триазаспиро|4, 5 деканон-4 (63)

формула изобретения 1. Способ получения производных 4,4-дифенилииклогексилпиперидина общей формулы I

тг

(,