Способ получения -(фурил-метил)морфинанов Советский патент 1975 года по МПК C07D43/32 

где R и Z имеют указанные значения, которое или выделяют в случае, когда R означает атом водорода, или в случае, когда R не является атомом водорода, алкильную, аралкильную или ацильную группу отщепляют от соединения формулы IV и полученное при этом соединение формулы IV, где R означает атом водорода, подвергают алкилированию или адилировапию с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли известными приемами.

При реакции в присутствии каталитически возбужденного водорода альдегиды применяют в рассчитанном количестве или в избытке, предпочтительно до 2 молей альдегида на 1 моль морфинана. Для реакции используют такие растворители, как, например, спирты, предпочтительно метанол или этанол. Применяют самые различные катализаторы гидрогенизации, например никель Репея или катализаторы из благородных металлов, например палладия и платины, которые можно применять в мелкораспределенном виде без наполнителей или с такими наполнителями, как например уголь, сульфат бария, карбонат кальция, кизельгур и т. н. Прн необходимости, с целью предотвращения побочных реакций активность катализаторов можно уменьшить, например путем сульфирования. Количество катализаторов не является критическим и поэтому его можпо варьировать в широких пределах. Гидрирование целесообразно осуществлять при перемешивании и встряхивании при нормальном давлении или незначительном избыточном давлении, нердпочтительно при 1 - 3 атм. Высокая температура способствует протеканию побочных реакций, поэтому рекомендуется работать при комнатной пли незначительно повышенной температуре до 60°С. Продукты реакции выделяют и кристаллизуют известным методом.

Реакцию обменного разложения морфинанов II с альдегидами III в присутствии муравьиной кислоты осуществляют в водном растворе, а также в подходящих органических растворителях или смесях растворителей. Альдегиды III применяют в рассчитанных количествах или в избытке, предпочтительно до 1,5 моля альдегида на 1 моль морфинапа. Муравьиную кислоту применяют в избытке, предпочтительпо в количествах до 10 молей. Работу проводят при 50-200°С, предпочтительно при 80-150°С. Продукты реакции выделяют известным методом. Исходные норморфинаны формулы II известны и их можно получать известными способами. Предлагаемый способ может быть осуществлей при использовании рацемических или оптически активных производных морфинана II, причем в последнем случае получают оптически активные конечные продукты. Рацематы или рацемнческие смеси конечных соединений формулы I можно разделять на оптические антиподы известными методами.

N- (Фурилметпл)-морфипаны общей формулы I являются основаниями и их можно переводить в хорошо усвояемые соли обычным способом. Подходящими для образования солей кислотами являются, например соляная,

уксусная , валериановая, бензойная, метансульфокислота и т. п.

Пример 1. {-Ь) -N-фурфурил-З-оксиморфинан.

2,43 г (0,01 моля) (-г) -З-оксиморфннана

и 1,92 г (0,02 моля) свежеперегнанного фурфурола растворяют в ПО мл метанола н в присутствии 0,2 г палладия на угле (10%), взбалтывая, гидрируют водородом при нормальном давлении. После поглощения рассчитайного количества водорода (приблизительно 45 мин) прекращают гидрирование. После фильтрации упаривают раствор в вакууме. Коричневый остаток, перемешивая, кипятят с 100 мл Воды и 1 г метансульфокислоты. Затем теплый раствор отфильтровывают и фильтрат подщелачивают аммиаком. Затем его экстрагируют хлороформом, соединенные экстракты промывают водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток

подвергают хроматографии на колонке, заполненной 300 г силнкагеля, иснользуя смесь хлороформа с метанолом и концентрированным аммиаком в соотношеннн 90:10:0,1. Соединяют фракции с

веществом и упаривают в вакууме. Остаток кристаллизуют из уксусного эфира. Выход 0,55 г, что соответствует 17% от теоретического, т. пл. 205-206°С. -Ь 1047с 1 г

100 мл метанола).

Пример 2. (-) -N-фурфурил-З-оксиморфинан.

2,43 г (0,01 моля) (-) -3-окснморфинана перемешивают с 10 мл 98%-ной муравьиной

кислоты при 100°С и через каждые 6 ч 3 раза прибавляют по 0,012 моля свежеперегнанпого фурфурола. Затем в присутствии льда раствор подщелачивают с помощью 2 н. раствора аммиака. Песколько раз реакционную смесь экстрагируют метиленхлоридом, промывают соединенные экстракты водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают растворитель. Остаток обрабатывают 200 мл 4 н. соляной кислоты и нерастворенпый коричневый остаток отфнльтровывают. Фильтрат обрабатывают несколько раз встряхиванием с бензолом и активированным углем. Затем подщелачивают аммиаком и 3 раза экстрагируют, каждый раз по 50 мл хлороформа. Соединенные экстракты хлороформа нромывают водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток кристаллизуют из водного метанола н затем из уксусного эфнра. Выход 0,8 г, что соответствует 25% от теоретического, т. пл.

205-206°С.

Пример 3. N-фурфурил-З-ацетоксиморфинан.

Соединение получают путем взаимодейстВИЯ N-фурфурил-З-оксиморфинана с уксусным

ангидридом в пиридине. Т. пл. гидрохлорида 165-167 0.

Пример 4. N-фурфурнл-З-метоксиморфинаи.

Соединение получают из N-фурфурил-З-оксиморфинана путем взаимодействия с диазометаном в тетрагидрофуране или с фенилтриметилгидроокисыо аммония в диметилформамиде. Продукт реакции выделяют в виде гидрохлорида, т. пл. которого 202-204°С.

Пример 5. (±) -N-фурфурил-З-оксиморфпнан.

4,0 г (0,01 моля) гидрохлорида (±) -N-фурфурил-3-ацетоксиморфинана растворяют в 100 мл метанола и к раствору примешивают 25 мл 2 н. раствора едкого натра. Реакционную смесь в течение 10 мин кипятят с обратным холодильником и затем удаляют метанол в вакууме. Остаток встряхивают с 25 мл 2 н. раствора хлористого аммония и 50 мл хлороформа, слой хлороформа отделяют, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Из остатка кристаллизуют гидрохлорид. Выход 2,9 г, что соответствует 80,5% теории, т. пл. 238-240°С.

Пример 6. (±) -N-фурфурил-З-оксиморфинан. 4,0 г (0,01 моля) гидрохлорида (±) -N-фурфурил-З-ацетоксиморфинана кипятят с обратным холодильником в смеси из 100 мл метанола и 25 мл 2 н. раствора соляной кислоты в течение 5 мин. Затем подщ,елачивают аммиаком и удаляют метанол в вакууме. Остаток растворяют в смеси хлороформа с водой и хлороформовую фазу обрабатывают, как описано в примере 5. Остаток выделяют в форме гидрохлорида. Выход 2,7, что соответствует 75% от теоретического, т. пл. 238-240°С.

Пример 7. (±) -N-фурфурил-З-оксиморфинан.

4,0 г (0,01 моля) гидрохлорида (±) -N-фурфурил-3-ацетоксиморфинана встряхивают с 25 мл воды, 5 мл 2 н. раствора аммиака и 50 мл эфира. Отделяют эфирную фазу, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток растворяют в 50 мл абсолютного эфира и раствор, перемешивая, при 10°С прикапывают в суспензию 0,38 г (0,01 моля) алюмогидрида лития в 20 мл абсолютного эфира. Перемешивают в течение 15 ч при комнатной температуре и 30 мин кипятят с обратным холодильником. Затем реакционную смесь охлаждают на ледяной бане и при перемешивании по каплям добавляют 0,4 мл воды, 0,4 мл 15%-ного раствора едкого натра и еш,е раз 1,2 мл воды, осадок отсасывают и тшательно промывают эфиром. После упаривания фильтрата получают продукт реакции, который выделяют в виде гидрохлорида. Выход 3,0 г, что соответствует 83,5% от теоретического, т. пл. после перекристаллизации из этанола/эфира 238- 240°С.

Пример 8. (±) -N-фурфурил-З-оксиморфииан.

3,8 г (0,01 моля) (±) -N-фурфзфил-З-метокснл орфинана. с 35 г ппридингидрохлорида в течение 30 мин нагревают в масляной бане, нагретой до 200°С. Затем прибавляют 20 г

карбоната натрия и 50 мл воды и удаляют пиридин путем перегонки с водяным паром. Затем реакционную с.месь охлаждают, экстрагируют хлороформом н после сушки над сульфатом натрия очищают раствор фильтрацией

над окисью алюминия (75 г, степень активности 111, нейтральная). Собирают приблизительно 300 мл фракции элюата, которые соединяют с чистым веществом н упаривают в вакууме. Остаток кристаллизуют в форме гидрохлорида.

Выход 2,2 г, что соответствует 61% от теоретического; т. пл. перекристаллизованного вещества 238-240°С.

Пример 9. (±) -N-фурфурил-З-оксиморфинан.

3,8 г (0,01 моля) гидрохлорида (±) -N-фурфурил-3-метоксиморфинан в течение 5 ч нагревают при 200°С на масляной бане с 21 г

КОН в 140 мл диэтиленгликоля. Затем реакционную смесь разбавляют 860 мл воды, подкисляют концентрированной соляной кислотой и подщелачивают раствором аммиака. Экстрагируют хлороформом н промывают соединениые экстракты водой. После сушки над сульфатом натрия экстракты очищают над окисью алюминия, как описано в примере 8 и кристаллизуют в виде гндро.хлорида. Выход 2,5 г. что соответствует 69.5% от теоретического;

т. пл. 238-240°С.

Пример 10. (-) -N- (фурфурил) -3-окснморфинан (основание).

2,43 г (0,01 моля) (-) -3-оксиморфинана

и 1,0 г 98%-ной муравьиной кислоты размешивают в открытом сосуде при 150°С до получения расплава, который выдерживают при этой температуре в течение 15 мин. Затем добавляют 1,05 г свежеперегнанного фурфурола

и нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин до 150°С. Добавляют 50 мл 2 н. соляной кислоты, нагревают до кипения. Горячую реакционную смесь переносят в делительную воронку. После охлаждения реакционный сосуд промывают 50 мл хлороформа и 75 мл 2 н. раствора аммиака и выливают в ту же делительную воронку. После сильного встряхивания жидкости дают отстояться и фазы разделяют. Водный слой еще раз экстрагируют 25 мл хлороформа, объединенные хлороформные растворы промывают водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток кристаллизуют в 10 мл этанола. Выход 1.4 г, что соответствует 43,5% от

теоретического; т. ил. 205-207°С, после перекристаллизации из этанола 206-207°С.

Приведенные ниже соединения можно получить описанным в примерах методом: Соединения формулы I

Формула изобретения

Способ получения N- (фурилметил) морфинанов общей формулы I

if-cHr-ffOl- i

)

где R означает атом водорода, метильную или ацетильную группу, Ri - атом водорода, метильная или этильная группа, или их солей, отличающийся тем, что морфинан формулы II

If-ft

где R означает атом водорода, алкильпую, аралкильную или ацильную группу, подвергают взаимодействию в присутствии каталитически возбужденного водорода или муравьиной кислоты с фуранальдегидом формулы III

О

15

,

н (Г

в которой Z означает атом водорода, метильную или этильную группу или заместитель, который путем химической реакции может быть переведен в атом водорода, в метильную или этильную группу, и получают соединение формулы IV

Jf-CHj4 j-Z 0

30

где R и Z имеют указанные значения, которое или выделяют в случае, когда R означает атом водорода, или в случае, когда R имеет значения, отличные от атома водорода, алкильпую, аралкильную или ацильную группу отщепляют от сое|Динения формулы IV и полученное при этом соединение формулы IV, где R означает дтом водорода, подвергают алкилированию или .ацилированию, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли известными приемами.