Способ получения гетероциклических соединений Советский патент 1975 года по МПК C07D519/02 A61K31/48 

В качестве апротонного растворителя упоиребл.чют преиыущестзенио бензол, толуол или хлороформ и проводят реакцию при температуре 50-80°С, причем используют на 1 -МОЛЬ соедипеыия формулы II 1-3 моль соедииепия формулы III. Процесс проводят преимущественно путем растворения азида кислоты формулы II в хлороформе, кииячеиия получеииого раствора в течение 15 мин с обратным холодильником с последуюплим ирпбавлсниеы соединения формулы III и выдержкой реакционной смеси в течение около Зи мин при кипячении с обратным холодильиико; 1.

Получеиие исходного азида кислоты фор,гулы li оиисаио в примерах.

Пример 1. 6-Метил-8р- (3-диметилуреидо;чстил)-эрголен.

Растворяют 10,91 г (35,6 моль) азида 6-метил-9-эрголеи-8 3-уксусной кислоты в 200 мл абсолютного хлороформа и кипятят полученный раствор 15 мин с обратным холодильником. Прибавляют раствор 3,5 г (77,8 ммоль) диметкламипа в 90 мл хлороформа и кипятят еще 35 мип с обратным холодильником. После у;1,аления растворителя с помощью роторiioro испарителя растворяют бурую пену в 4GO мл ацетона и обесцвечивают активированным углем. Упариванием до иебольшого объема получают кристаллический продукт, который плавится после повторной кристаллизации из ацетона при 191-192°С (разложение, высокий вакуум); -г67,3 (С --0,508 в метаноле).

Исходиый азид 6-метил-9-эрголеи-8р-уксусиой кислоты, получают следующим образом.

1 смеси 160 мл диметилформамида и 80 мл ацетоиитрила прикапывают при -15°С 13,6 мл (0,159 моль) оксалилхлорида, растворе;л1ого в 20 мл ацетоиитрила. Перемешивают получеииую смесь еще 10 мпи при - 15С и после этого прибавляют 40 г (0,142 моль) 6-метил-9-эрголеп-8р-уксусной кислоты, суспендированной до этого в 250 мл метплеихлорида и 40 мл ацетонитрила. Перемешивают 1 час при 0°С и после этого прибавляют раствор 35,2 г (0,54 моль) азида натрия, раствореииого в 144 мл воды. При температуре -5°С перемешивают интеисивио в течение 5 мии, и после этого выливают реакционную смесь в 2 л метиленхлорида. К этому раствору прибавляют 800 мл насыщепиого раствора бикарбоната натрия и хорошо взба.птывают. Извлекают реакциоииую смесь кетилеихлоридом путем взбалтывания, удаляют его с помощью водоструйного насоса при 30°С и сущат в высоком вакууме. Получают С.ЗИД в виде светлой пены.

Пример 2. 6-Метил-8р-(3-н-бутилуреидометил)-эрголен.

Кипятят 9,1 г (29,6 ммоль) азида 6-метил О-эрголеи-Вр-уксусиой кислоты в 300 мл хлороформа в течение 15 мин, прибавляют

2.95мл (30 моль) н-бутиламина и кипятят смесь 30 мин с обратным холодильником. Для дальнейшей переработки выливают ее в воду и экстрагируют смесь три раза метилен5 хлоридом. Промывают органическую фазу два раза водой и сушат над сульфатом натрия. После удаления растворителя с помощью водоструйиого насоса остается сырое основание, которое получают в чистом виде путем 0 кристаллизации из ацетона; т. пл. 173°С.

Иерекристаллизованный из этанола гидрохлорпд имеет т. пл. 274°С (разложение); + 104° (С 1,0 в метаноле).

5 Пример 3. 6-Метил-8р-(3-метил-3-этилуреидометил) -эрголен.

18.7г (60,9 ммоль) азида 6-метил-9-эрголен-8р-уксусной кислоты растворяют в 200 мл хлороформа и кипятят раствор 15 мин. После

0 прибавления 7,1 г (120 ммоль) метилэтиламина кипятят еще 35 мин с обратным холодильником. С помощью водоструйного насоса удаляют летучие компоненты и перекристаллизовывают полученное сырое основание

5 из изопропанола; т. пл. 98-99°С (разложение); ,9° (,061 в метаноле).

Пример 4. 6-Метил-8|3-(3-диэтилуреидометил)-эрголен.

0 15 г (48,9 ммоль) азида 6-метил-9-эрголен8р-уксусной кислоты, растворенного в 200 мл хлороформа, подвергают реакции с 10,1 мл (97,8 ммоль) диэтиламина, как описано в примере 3, и обрабатывают так же. Сырое

5 основание кристаллизуют из изопропанола; т. пл. 104-105°С (разложение); а : ,4° (С 1,049 в метаноле).

Пример 5. 6-Метил-8р- (1 -пирролидино0 карбамоилметил) -эрголен.

10.8г (35,2 ммоль) азида 6-метил-9-эрголеи-8р-уксусиой кислоты, растворенного в 150 мл хлороформа, подвергают реакции с

5.96мл (70,4 ммоль) пирролидина и обраба5 тывают, как оиисаио в примере 3. Кристаллизацией сырого основания из изопропанола получают чистый продукт с т. пл. 241-242°С (разложение); а. +59,5° (,154 в

метаноле). 0

Предмет изобретения

1. Способ иолучеиия гетероциклических соединений формулы I

R,

I

и- -: тгде RI и R2 означают каждый водород или 65 алкильную группу с 1-4 атомами углерода

или совместно алкиленовую цепь, содержащую максимально 5 атомов углерода, или их солей, отличающийся тем, что азид кислоты формулы II

:т-сн.

в апротониом растворителе после перегруппировки в изоцианат подвергают воздействию амина формулы III

В,

н-и(

in

где R и имеют вышеуказанные значения, и полученные таким образом соединения формулы I или выделяют, или переводят в соли известными приемами.

2.Способ по п. 1, отличающийся тем, что Б качестве апротонного растворителя применяют бензол, толуол или хлороформ.

3.Способ по п. 1, отлич ающийся тем, что процесс осуществляют при 50-80°С.