Способ получения замещенных в 14-положении производных винкана Советский патент 1979 года по МПК C07D519/04 A61K31/4375 A61K31/475 

Изобретение относится к способу получения новых замещенных в 14-положении производных винкана общей формулы I или их отдельных эпимерных форм общих формул la и 16 где X представляет собой тиоцианатную группу, азидогруппу или аминогруппу, моно- или дизамещенную алкил- или алкенилгруппами с 1-4 атомами углерода, циклоалкильными группами с 5-7 атомами углерода, фенилалкильными группами, содержащими в алкильной части 1-4 атома углерода, алкоксикарбонильными группами с 1-4 атомами углерода или аминокарбоимидными группами, причем алифатические углеводородные заместители аминогруппы могут образовывать с атомом азота аминогруппы пяти- и щестичленное насыщенное кольцо, которое может содержать другой гетероатом азота или кислорода, обладающих ценными фармакологическими свойствами. Известны различные способы получения многочисленных производных винкана, обладающих физиологической активностью. Так, аповинкамин получают дегидратацией винкамина в кислой среде, а винкамон получают из аповинкамина путем перегруппировки Курциуса . Ацетилоксипроизводные дезоксивинкаминола и эпидезоксивинкаминола получают из винкаминола или аповинкамина. Так, винкаминол дегидратируют в соотвествующий альдегид, который восстанавливают LiAlH4 или NaBH4 в органическом растворителе. Полученный продукт, представляющий собой смесь изомеров, разделяют хроматографически на AlgOa на отдельные изомеры и каждый выделенный изомер подвергают ацетилированию, используя в качестве ацилирующего агента уксусный ангидрид . Однако способы получения замещенных в 14-положении производных винкана общей формулы I и их свойства в литературе не описаны.

Согласно изобретению описывается способ получения замещенных в 14-положении производных винкана общей формулы I или их эпимерных форм общих формул 1а или 16, заключающийся в том, что дезоксивинкаминол общей формулы II

эпимеров или одного из эпиормул Па или Пб

- i

к-ч,

1 ). J

Ка НО-СнГ - ГхХ

пя

Ч

подвергают взаимодействию с галоидангидридом алкилзамещенной бензолсульфокислоты, содержащей 1-4 атома углерода в алкильном заместителе. Полученное соединение подвергают взаимодействию с соответствующей солью щелочного металла, аммиаком или органическим основанием, таким как моно- или диалкиламин, моноили диалкениламин, содержащий в алкильном или алкенильном заместителе 1-4 атома углерода, циклоалкиламин с 5-7 атомами углерода, фенилалкиламин, содержащий в алкильной части 1-4 атома углерода, пяти- или щестичленный насыщенный циклический амин, который может содержать другой гетероатом азота или кислорода, в присутствии инертного растворителя, при температуре 20-200°С. Полученное соединение общей формулы I, где X представляет собой аминогруппу, при необходимости подвергают взаимодействию с соединением общей формулы А-В, где А представляет собой содержащую 1-4 атома углерода алкоксикарбонильную группу или аминокарбоимидную группу, а В представляет собой атом галогена. Целевой продукт выделяют в виде свободного основания, солей присоединения кислот или четвертичных солей.

Взаимодействие дезоксивинкаминола формулы II соответственно чистых эпимеров дезоксивинкаминола формулы Па или эпидезоксивинкаминола 116 с галоидангидридом алкилзамещенной бензолсульфокислоты, содержащей 1-4 атома углерода в алкильном заместителе, согласно изобретению проводят в присутствии связывающего кислоту средства. В качестве такого средства могут быть использованы неорганические основания, такие как гидрокарбонаты щелочных металлов, например гидрокарбонат натрия, карбонаты щелочных металлов.

например карбонат калия, или окислы щелочноземельных металлов, например окись магния, органические третичные основания, такие как триэтиламин или пиридин. Количество связывающего кислоту средства может колебаться в щироких пределах, но предпочтительно используют минимум эквивалентное количество по отнощению к образующейся во время реакции кислоте. Если используют жидкое основание, такое как пиридин, то оно одновременно может служить в качестве реакционной среды. Кроме того, в качестве реакционной среды могут применяться любые инертные с точки зрения

реакции органические растворители при условии, что реакцию проводят при исключении влалсности с безводными веществами. Температура реакции в зависимости от реагирующих веществ может быть различной,

однако обычно работают при умеренных температурах, примерно при 0°С.

Для обмена сульфонилоксигруппы в полученных соединениях на другие заместители путем нуклеофильного замещения согласно изобретению используют соли щелочных металлов, такие как тиоцианаты или азиды.

Для нуклеофильного замещения с тиоцианатами предпочтительно используют тиоцианат калия. Эту реакцию проводят в диполярном апротонном органическом растворителе, предпочтительно в диметилформамиде. Тиоцианат берут в небольщом избытке. Реакцию проводят при сравнительно

высокой температуре (70-130°С) в течение 2-10 ч. В качестве реакционного продукта получают соединения общей формулы I (соответственно 1а или 16), где X представляет собой тиоцианатную группу, т. е. 14тиоцианатометилвинкан или его эпимеры. Подобным образом согласно изобретению проводят нуклеофильное замещение с азидами щелочных металлов, предпочтительно с азидом натрия. Азид берут в избытке и

реакцию проводятвдиполярном апротонном органическом растворителе, например диметилформамиде.

В предпочтительной форме осуществления этой реакции раствор слуьфонилоксисоединения в органическом растворителе смещивают с водным раствором азида. Реакцию проводят при 70-130°С в течение от 10 мин до 1 ч. Получают целевой продукт 14-азидометилвинкан :или его эпимеры.

Далее нуклеофильное замещение может осуществляться также с аммиаком или органическими основаниями. В качестве органических оснований используют моно- Или диалкиламины, моно- или диалкениламины,

содержащие в алкильном или алкенильном заместителе 1-4 атома углерода, циклоалкиламины с 5-7 атомами углерода, например циклопентиламин, циклогексиламин, циклогептиламин, циклопентилметиламин

и т. д., фенилалкиламины, содержащие ц

алкильной части 1-4 атома углерода, например а-фенилэтиламин, р-фенилэтиламин, фенилпропиламин и т. д., пяти- или шестичленные насыщенные циклические амины, которые могут содержать другой гетероатом азота или кислорода, например пирролидин, пиперидин, пиразолидин, имидазолидин, пиперазин, гексагидропиразин, оксазолидин, морфолин и т. д.

При взаимодействии сульфонилоксисоединений с- органическими основаниями используют избыток оснований в качестве реакционной среды, на 1 моль сульфонилоксисоединения берут от 2 до 10 моль органического основания. Однако могут применяться и другие, инертные с точки зрения реакции, органические растворители, например диметилформамид, в качестве реакционной среды. Реакцию проводят при 25- 200°С. Время реакции зависит от природы реагирующих соединений, применяемого растворителя и температуры реакции.

В соединениях общей формулы I (соответственно 1а или 16), заместитель X, поскольку он содержит реакционноспособную группу, может переводиться по известным методам в другие заместители X.

Полученное соединение общей формулы I (соответственно 1а или 16), где X представляет собой аминогруппу, при необходимости подвергают взаимодействию с соединением общей формулы А-В, где А представляют собой содержащую 1-4 атома углерода алкоксикарбонильную или аминокарбоимидную группу, а В представляют собой атом галогена.

Целевой продукт выделяют в. виде свободного основания, солей присоединения неорганических или органических кислот, или четвертичных солей. Солеобразование проводят предпочтительно в инертном растворителе, например в алифатическом спирте, таком как метанол, этанол, изопропанол и т. д. Образующаяся соль присоединения кислоты может высаживаться из спиртового раствора, например, с помощью эфира. -.-. i. .: - . . .,., ,, ... .

Из получаемых согласно изобретению четвертичных солей или солей присоединения кислоты известными приемами могут быть выделены свободные основания.

Получаемые согласно, изобретению соединения общей формулы I (соответственно 1а или 16), находятся чаще всего в кристаллической форме. Если продукт получают в масляной форме или в виде аморфного порощка, он может кристаллизоваться из обычных растворителей, в случае маслоподобных оснований они могут переводиться в кристаллическую форму путем солеобразования.

Из полученных в форме эпимерной смеси целевые продукты могут быть выделены известными приемами в виде отдельных эпимерных форм . Также целевые продукты.

представляющие собой отдельные эпимерные формы, могут эпимеризоваться известными приемами.

Пример 1. Дезоксивинкаминолтозилат. 15,5 г (0,05 моль) дезоксивинкаминола растворяют в 50 мл абсолютированного пиридина. Раствор охлаждают до 0°С. Затем к раствору при 0°С прикапывают 11,4 г (0,06 моль) хлорида л-толуолсульфокислоты в 50 мл абсолютированного пиридина. Реакционную смесь оставляют стоять при 0°С в течение 2 ч при комнатной температуре еще 3 ч и затем вливают в 600 мл 10%-ного раствора бикарбоната натрия.

Выпавщий осадок экстрагируют 6 раз по 100 мл хлороформа. Объединенные хлороформенные фазы промывают сначала 100мл 10%-ного раствора бикарбоната натрия, затем ПО мл дистиллированной воды, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток после упаривания поглощают эфиром, причем наступает кристаллизация. Для удаления пиридина дважды отгоняют с эфиром. Получают розовоокращенный кристаллический остаток. Его смещивают с 50 мл ацетонитрила и смесь нагревают до кипения. Смесь оставляют стоять в холодильнике на ночь, выпавшие кристаллы отфильтровывают. Получают

16,3 г (70%) дезоксивинкаминолтозилата, который имеет т. пл. 145-147°С.

Концентрированием маточника получают дополнительно 3,5 г (15%) продукта, благодаря чему общий выход возрастает до

19,8 г (85%).

Для С27Нз2М20з8 молекулярный вес 464. Вычислено, %: С 69,85; Н 6,90; N 6,04. Найдено, %: С 69,85; Н 6,78; N 6,56. Пример 2. Эпидезоксивинкаминолтозилат.

3,1 г (0,1 моль) эпидезоксивинкаминола растворяют в 15 мл абсолютированного пиридина. К раствору при 0°С прикапывают 2,38 г (0,0125 моль) хлорида г-толуолсульфокислоты в 15 мл абсолютированного пиридина. Реакционную смесь оставляют стоять при комнатной температуре в течение 24 ч. Затем к смеси добавляют 150 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия,

выпавший осадок трижды экстрагируют по 60 мл хлороформа. Объединенные экстракты промывают сначала дважды порциями по 25 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, затем 25 мл воды, сушат над прокаленным сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток дважды упаривают до сухого остатка с 25 мл эфира, каждый раз твердый, окрашенный в слабо розовый цвет остаток поглощают 20 мл

ацетонитрила, причем высаживаются прекрасные белые кристаллы. Кристаллизующийся раствор оставляют стоять в холодильнике на ночь. На другой день кристаллы отфильтровывают и промывают небольшим количеством яцетонитрила. Получаю

3,0 г (60%) эпидезоксивинкаминолтозилата с т. пл. 164-166°С.

Для С27Нз2Н20з5 молекулярный вес 464.

Вычислено, о/о: С 69,85; Н 6,90; N 6,04.

Найдено, 7о: С 69,70; Н 6,81; N 6,37.

Пример 3. 14-(Тиоцианатометил)-винкан.

4,64 г (0,01 моль) дезоксивинкаминолтозилата растворяют в 50 мл диметилформамида и к раствору добавляют 2 г (0,02 моль) роданида калия в 4 мл воды. Реакционную смесь держат в течение 6 ч при 100°С, затем охлаждают, выливают в 400 мл водного раствора бикарбоната натрия и отфильтровывают выпавший хлопьями осадок. Осадок раствЬряют в 100 мл дихлорметана и раствор промывают сначала дважды по 20 мл 10%-ным водным раствором бикарбоната натрия, затем небольшим количеством воды. Органическую фазу сушат над прокаленным сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток перекристаллизовывают сначала из смеси ацетона и воды, затем из метанола. Получают 2,9 г (82,5%) 14-(тиоцианометил)-винкана с т. пл. 172-174°С.

Для C2iH25N3S молекулярный вес 351.

Вычислено, %: С 71,80; П 7,12; N 11,96.

Найдено, %: С 71,43; Н 7,18; N 12,25.

Пример 4. 14-(Азидометил)-винкан.

4,64 г (0,01 моль) дезоксивинкаминолтозилата растворяют в 46,4 мл диметилформамида и к раствору добавляют смешанный с 6 мл воды раствор 1,625 г (0,025 моль) азида натрия. Реакционную смесь держат в течение 30 мин при 100°С, затем охлаждают и выливают в 400 мл 10%-кого водного раствора бикарбоната натрия. Содержаш,ую осадок смесь трижды по 100 мл экстрагирзют эфиром. Объединенные эфирные фазы промывают небольшим количеством воды, сушат над прокаленным сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток сушат в вакуумном сушильном шкафу над пятиокисью фосфора и концентрированиой серной кислотой. Получают 3,2 г (96%) 14-(азидометил)-винкана в форме масла.

Пример 5. Иодид 14-(азидометил)-Мьметилвинканина.

0,335 г (1 ммоль) 14-(азидометил)-винкана растворяют в 4 мл абсолютированного ацетона и добавляют к раствору 0,5 мл метилиодида. Реакционную смесь оставляют стоять при комнатной температуре на ночь. На другой день к смеси прикапывают эфир, причем высаживается маслянистое веш,ество. Растворитель декантируют и осадок промывают дважды порциями 5 мл абсолютированного эфира. Затем осадок растворяют в метаноле и прикапывают абсо лютированный эфир до тех пор, пока растз,ор не помутнеет. Смесь ставят, в холодильник. Получают 0,31 г иодида 14-(ацидомети.7)-N.- ;eтJ лвиIJкaнинa g форме бело-желтых киисталлов; т. пл. 194-195°С (разложение. Выход 65%.

Пример 6. Дигидрохлорид 14- (аминометил)-виикана.

0,335 г (1 ммоль) 14-(азидометил)-вицкана растворяют в 12 мл абсолютированного этанола. Раствор гидрируют в присутствии 0,4 г 10%-ного палладиевого угля при комнатной температуре и атмосферном

давлении в течение 6 ч, причем аппарат время от времени продувают водородом. Затем отфильтровывают катализатор и раствор упаривают до трети его объема. Остаток насышают осушенным газообразным хлористым водородом. К раствору прикапывают абсолютированный эфир, благодаря чему высаживаются белые кристаллы. Их отфильтровывают и промывают эфиром. Получают 0,32г (84%) дигидрохлорида 14-(аминометил)-винкана; т. пл. 280°С (разложение).

Для C2oH29N3Cl2 молекулярный вес 382. Вычислено, %; С 62, 83; Н 7,64; N 10,99; CI 18,54.

Найдено, %: С 62,42; Н 7,69; N 10,70; С1 18,63.

Пример 7. Дигидрохлорид 14-(диэтиламинометил)-винкана.

0,232 г (0,5 ммоль) дезоксивинкаминолтозилата растворяют в 3 мл диметилформаМИДа. К раствору добавляют 1 мл (0,7 г, 0,01 моль) диэтиламина. Реакционную смесь держат в термостате при 50°С в течение 8 ч, затем избыток диэтиламина отгоняют в

вакууме. Остаюш,ийся раствор выливают в 20 мл 5%-иого водного раствора бикарбоната натрия и выпавший осадок экстрагируют трижды порциями по 15 мл эфира. После взаимодействия с газообразным хлористым.водородом по методике примера 6 выделяют белые кристаллы. Получают 0,147 г (67%) дигидрохлорида 14-(диэтиламивометил)-винкана, который при 217°С переходит в другую кристаллическую форму; т. пл. 248°С (разложение).

Для С24Нз7МзС12 молекулярный вес 438. Вычислено, %: С 65,74; Н 8,51; N 9,58; С1 16,17. Найдено, %: С 65,08; Н 8,94; N 9,46;

С1 15,83.

Пример 8. 14-(Пирролидинометил)винкап.

0,464 г (1 ммоль) дезоксивинкаминолтозилата в течение 11 ч нагревают в 4 мл

пирролидина и 2 мл диметилформамида. Затем избыток пирролидина отгоняют в вакууме и остаюш,ийся раствор прикапывают в 40 мл 5%-ного раствора бикарбоната натрия. Полученный белый осадок отфильтровывают и промывают водой. Продукт сушат в вакууме над пятиокисыд фосфора и концентрированной серной киелотой. Получают 0,40 г (90%) 14-(пирролидинометил)винкана; т, пл. 90-92°С.

Для C24H33N3 молекулярный вес 363.

9 Вычислено, %: С 79,34; Н 9,09; N 11,57. Найдено, %: С 79,10; Н,9,10; N 11,60. -Пример 9. Г4-{Морфолиномет-ил)-винкан. ---- 0,25 г дезоксивинкамйнрлтозйлата раст- 5 воряют в 2 мл морфолина. Раствор кйПятят в teueHHC 4 ч с обратным -холодйльником. Избыток морфолина отгоняют в вакууме, остаток растворяют в 10 ,мл хлороформа и раствор промывают сначала дважды ю порциями по 10 мл 10%-ного.водного раствора бикарбоната натрия, затем 10 мл дистиллированной воды. Органическую фазу сушат над прокаленным сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток застывает i5 при стоянии в кристаллическую массу. После перекристаллизации из спирта получают 0,19 г (93%) 14-морфолинометил)-винкана; т. пл. 133-134°С. Для С24НззНзО молекулярный вес 379. 20 Вычислено, %: С 75,95;Н 8,76; N 11,07. Найдено, %: С 76,12; Н 8,56; N 10,98. Пример 10. Дигидрохлорид 14-(бензиламинометил)-винкана. 0,20 г дезоксивинкаминолтозилата раст- 25 воряют в 1 мл бензиламина, раствор держат при 160°С в течение 3 ч и после этого выливают в 20 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. При этом получают белый осадок, который после зо кратковременного стояния отделяют декантированием раствора и промывают небольшим количеством воды. Осадок сушат в вакууме, затем растворяют в абсолютированном спирте и в раствор вводят осушенный 35 газообразный хлористый водород, причем осаждается белый осадок. Кристаллизующийся раствор оставляют стоять на ночь в холодильнике, после чего осадок отфильтровывают и промывают небольшим коли- 40 чеством абсолютированного спирта. Получают 0,187 г (92%) дигидрохлорида 14(бензиламинометил)-вйнкана; т. пл. 210- 212°С. Для С27Нз5НзС12 молекулярный вес 472. 45 Вычислено, %: С 68,64; Н 7,46; N 8,89; С1 15,01. Найдено, %: С 68,34; Н 7,47; N 9,18; С1 14,95. Пример И. 14-(Этоксикарбониламино- 50 метил)-винкан. 0,155 г (0,5 ммоль) 14-(аминометил)-вйнкана растворяют в 4 мл дихлорметана и к раствору добавляют 0,05 г (0,5 ммоль) этилового эфира угольной кислоты. Раствор 55 кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч, затем разбавляют 15 мл дихлорметана и промывают сначала дважды порциями по 10 мл 10%-ного раствора.бикар--- боната натрия,, затем небольшим количест; до вом воды. Раствор бушат над прокалёйньтм ; сульфатом натрия и затем упариваю Т. В вакууме. ОстатОк-ОбрабатЫваюг смесЪю -из1---;эфира и петролейнр о эфира, прдчейвыса--; .; живается аморфньтй бельтй осадок.-Пояу- -65

10 чают 0,10 г 14-(этоксикарбониламинометил)-винкана. J ;. . ;..... ........ , ДляС2зНз1Мзб2 молекулярный вес 381; Вычислено, %:С 72,4; N 11,02. Найдено,%:,:С 72,1 ;N 10,87. ;. ; ,, Фо.р мул а изобретения Способ получения замедленных в 14-положении производных вйнкана общей формулы I. .. . . или их эпимерных форм общих формул 1а или 16 ТТ-Л N К4 I J« .--ЙтТЧ--ТХ 10 Х-СНГп где X представляет собой тиоцианатную группу, азидогруппу или аминогруппу, моно- или дизамещенную алкил- или алкенилгруппами с 1-4 атомами углерода циклоалкильными группами с 5-7 атомами углерода, фенилалкильными группами, содержащими в алкильной части 1-4 атома углерода, алкоксикарбонильными группами с 1-4 атомами углерода или аминокарбоимидными группами, причем алифатические углеводородные заместители аминогруппы могут образовывать с атомом азота аминогруппы пяти- или шестичленное насыщенное кольцо, которое может содержать другой гетероатом азота или кислорода, отл ичающийся тем, что дезоксивинкамол обшей формулы II в виде смеси эпимеров или одного из эпимеров общих формул Па или Пб ;.-;подвергают взаимодействию с галоидангидрйдом алкилзамещенной бейэолсульфокислоты, содержащей атома -углерода в -ал.кильнрм;.;заместителе, полученное соедИ нениётодёерУают вз аимоде йстврю с соот ветству.ющей со тьющелочногд металла,

И

аммиаком или органическим основанием, как моно- или диалкиламин, моноили диалкениламин, содержащий в алкильном или алкенильном заместителе 1-4 атома углерода, циклоалкиламин с 5-7 атомами углерода, фенилалкилаМин, содержащий в алкильной части 1-4 атбма углерода, пяти- или щестичленный насыщенный циклический амин, который может содержа1ь другой гетероатбм азота или. кислорода, в присутствии ин ертного растворителя при 20-200°С, полученное соединение общей формулы 1, где X представляет со12

бой аминогруппу, при необходимости подвергают взаимодействию с соединением общей формулы А-В, где А представляет собой содержащую 1-4 атома углерода алкоксикарбонильную группу или аминокарбоимидную группу, а В представляет собой атом галогена.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1.Патент ВНР № 151295, кл. 12р 6-10, опублик. 1964.

2.Патент Франции № 2035784, кл. А 61К 27/00, опублик. 1971.