Способ получения замещенных бигуанида Советский патент 1975 года по МПК C07C129/16 

Изобретение относится к способу нолуче 1ия новых замеиденны.х бигуанида общей фОрмулы (I)

R,-NH-C-NH-C NH,

NR.

ЙН

или и.х солен,

где RI - насыщенная или ненасыщенная углеводородная группа с Ci-Ci2, незамещенная или замещенная одним или несколькими атомами фтора, циклоалкил с Сз-Се или

причем п 0,1

остаток - ICi-uV

или 2; X - водород или галоген;

R2 - насыщенная или ненасыщенная углеводородная группа нормального или изостроения с GI-Ci2, незамещенная или замещенная одним или несколькими атома.ми фтора, циклоалкил с Сз-Сб, алкокеиал.кил, имеющий в сумме 2-12 углеродиых атома, или алкоксил с.,--Сб.

Получение соединений общей фОрмулы (I) осиовано на известном способе, однако использованне в процессе соответствующих исходных

соедп; е:1И11 позволяет получать новые соединения, обладаюи;ие ленными биологически акТ51ВНЫМИ свойствами.

Способ но.тучения замещенных бигуаннда общей формулы (I) или их солей заключается в том. что карбодиимнд общей формулы (II) R, C N-R2,

где R н R2 меют вьинеуказаниые значения,

подвергают взаимодействию с гуанидином или его солью с последующим выделением цешвого продукта в внде свободного основания или в виде соли известными приемами.

Способ осуществляют в водной среде или в среде органического растворителя.

В качестве органического растворителя используют, например, метанол,этанол, н-пропанол, изолропанол, этиленгликаль, тетрагидрофуран, диоксан, нитрооензол, аиизол, диметилформамид и диметилсульфоксид. В процессе можно использовать также смеси растворителей.

Способ целесообразно осуществлять при повытиенных температурах, например, при температуре кипения используемого в процессе растворителя нли смеси растворителей.

Соединения общей формулы (I) мотут быть выделены как в виде свободных оснований, так и в виде кислотно-аддитивных солей.

Последние взаимодействием их с сильными основаниями мог.-т быть переведены в свободпые осиовапля нлн свободные осиоиаиия переведены р, соответсп.ующие солн с кнслотамн, например, такими, как соляная кпслота. бромнст0;водородная, азотная, серная, фосфорная, метансульфокнслота, /г-толх-олх-ульфокис.ютя, нафталин-1,5-днсульф()К11Слота, уксусная, молочная, янтарная, нинная, н никотиновая кнс.чоты.

П р н м е ) 1. 1,2-дн-н.-Г)утнлГ)п уанпд iидрох.юрнд.

0,715 г (7,5 MMO.ib) гуаннднн-гидро.х.юрида, 1,54 г (10 ммоль) дн-н.-бутнлкарбодиимпда, 5 мл воды н 15 M.J метано.la наг)евают в течение 16 час с об)атио1 1 фле1мо1 1. Посче нар)1вання ма сляный остаток нз-влекают 15 M/I воды II трижды экст)агнру1от иорния.мн но 20 мл эфира, чтобы далнть об)азу1ОН1инся в качестве нобочпог;) )дукта 1,2-дн-н.-бути.г-мочевину.

Водную фазу смен1ивают с концент|)нроианнон соляной кислотой до р11 4 н кристаллизуют ири yrifiiHBaHHH. Сырой нродукт с точкой нлавления 102 -105С загрязнен еи.1,е туанидии-гидрохлоридом и небольншмн количествами 1,2-II.-бутилмочевины. Его сусне |ди)уют в осушенном хлороформе, отфнл1/гровывак)т остающийся гуанндии-гндрохлорид, унарнвают хлороформенный раство) н иерек)исталлизовыйают твердый остаток из адегонитрнла.

Выход 0,42 г (23% от теоретического). Точка .илавлеиия 131 13.3°С.

Аиал;;гич ым образом нрн H)iiMei;eiuiH соответствующих карбодиимидов иолучают следующие соедн :еиня:

1,2-д 1изонр()инлбнгуанид гндроб к)мид, т. нл. 247- 248°С;

1,2-диэтилбигуаимд гидробромнд, т. ил. 204°С (из этанола):

1.2-ди-и.-буIи.чбигуаиид гидрох/юрид, т. ii.i. 131 - 1324 (и.; ацегоиит 5нла);

1-этнл-2- (2-метилбутнл) -бигуаиид ни грат, т. нл. 133,5 --134,5°С;

1-ме1ил-2-(2-ме1илбутнл)-бнгуаиид нитрат, т. ил. 88-90°С (из ацетоинтрила);

2- метил - 1 - л - хлорфеИилбнгуанид нитрат, т. 1Л. 136-137°С (нз воды);

2-метнл-1-// - хлорбензнлбнг}анид нитрат, т. нл. 152°С (нз анетоиитрила);

2-метнл-1-р-фенэтилбиг аиид иптрат. т. и.ч. 117- -118Ч: (из этанола);

1-этил-2-н.-иронилбигуаиид нитрат, т. и.ч. 134°С (из ацетоиитрила);

1-зти,ч-2-1и Кло1фонилбнгуанид нитрат, т. и.ч. 118--119Ч: (из адетоинтрила):

1-этил-2-н.-бутилбнгуанид интрат, т. н.ч. 164--165°С;

1-этил-2-вго/;.-бутилбигуа:Ш1д нитрач-, т. и,ч. 183°С (нз адетониирила);

1-этил-2-изо бутнлбигуанид нитрат, т. и,ч. 183°С (лз ацетонитрила);

1-эт11л-2-7рег.-бутилбпгуанид иттрат, т. нл. 186°С (из этанола);

1-этшь2-изопентилбигуаннд нитрат, т. нл. 120-- 122°С ( ацстонитрнла);

1-этнл-2-циклоие1 тилб1Ггуа11ид inirpar, т. пл. 157 - 158°С (из веды);

1,2-ди-н.-и)011плбигуанид нитрат, т, пл. 137°С (нз ацечоннтрила);

Ьн.-ироинл - 2 - изонроиилбигуанид иитрат, т. ил. 178С (из этанола);

2-этнл- -/2-хлорфенилбнгуанид нитрат, т. пл. 148- -149°С (из ацетонитрила);

2-этил-1-л-хлорбензнлбигуаннд нитрат, т. пл. (из этанола);

2-этнл-1-р-фе11этилбигуаиид нитрат, т. пл. (нз этаиола);

1-этнл-2-и.-бутилбигуанидгндрохлорид,

т. и.ч. 132- 133°С (нз апетоиитрнла); 2-II.-бутил-1-,ьхлорфенилбигуанид нич-рат, т. ил. 82-83°С;

1-этил-2-и.-гексилбиг анид гндрохлорид; т. нл. 124--125°С (нз ацетоиитрнла);

1 -метил-2-и.-нронилбигуаиид Г11дрохло)ид, т. ил. 178- 179°С (из );

1 -мети,ч-2-и.-бутилбигуаннд гидрох.чо)нд, т. н.ч. (нз нзоироиаио.ча);

1 - метил - 2-н.-гексилбнгуаинд гидрохлорид, т. ил. 112-113°С (из ацетоннтрила); 1-эт11л-2-алл1 лбигуа 1нд гидрохлорид, т. пл. 155 -1564 (из изои)оиаиола);

1 - ал.ч н л-2-цн клоп роиил бигуаиид гндрохло)н;1„ т. ил. 164---1б5°С (из ацетоиитрила); 1 - ЭТН.Ч - 2 - нзоироинлбигуаннд гндройоди.д,

т. нл. 167168С;

1-метн.ч-2-этн.чбн1уанид Н1гграч, т. н.ч. 140°С (нз метаио.ча);

1,2-днал.1илбнгуа Нд 1Ч1дрохлорид, т. ил. 147 148°С (из нзонронанола); 1-этил - 2 - н. - гентнлбигуаиид гидро.члорид, т. ил. 122-123°С (ггз ацетоиитрила);

1 -мегн.ч-2-H.-ixii ги.чбнгуаинд гндрох.чорид, т. ил. Ill- 112°С ( аистонптрила);

1 - этн.ч -2 - н.-не11ти..чбиг аиид гндрох.чорид, т. н,ч. 120- 12ГС (нз ацетоннтрнла):

1-.метн,ч-2-и.-пентн.чбнгуанид г11Д|)охло)нд, т. и.ч. 117-- 118°С (нз анетоиич|1и.ча: этаиола 5:1);

1-метил-2-ди.клоироиилби -уаиид гидрохло)ид, т. ил. 183 -184°С (из адетонитрила);

1-метил-2-а.чли.чбигуанид гндрох.чорнд, т. н.ч. 172--173°С (из нзопронанола);

- аллилбнгуаиид гидро.хлорнд, т. Ч1Л. 164 (из ацеч-Оиитрнла):

1 - этил - 2 - н.-ок1Ч1.|бигуа1Д1д гидрох.чорид, т. и.ч. 115-116°С (из адетонитрила);

1-11.-ирони.ч-2-н.,чбигуаинд , т. ил. 122- 123С (из ;ще-|оиит)нла); 1-мети.ч-2-(зо11ропнлбитуаинд Н1гграт, т. ил. 137- --138°С (нз адетоннт.рила: нзонронанола 70:30):

1-ЭТН.Ч-2- (2-метоксиэтил) -бигуанид гндрох.чорид, т. пл. 124-125°С (из ацетопитрнла); 1-этил-2-(3-метокснпропил)-бигуанид гидрохлорид, т, пл. 119--120°С (из ацетондтрила);

1 -метил-2- (З-бутаксИПронил) -бигуанид нитрат, т. дл. 116-117°С (из ацетоддтрила);

1 -этнл-2- (2-этоксиэтил) -бигуаиид гддрохлорид, т. н.ч. 84°С (из адетонитрнл-эфира);

1-эт1 л-2- (6-мстоксигекс)1л)-б гуа11пд гидрохлорид;

1-этил-2-п.-бутоксибигуаинд нитрат, т. ил. 174-176°С (из водного раствора);

1-этпл-2-тр11фторэтилбигуа 111Д г;1дрс).хло))ид, т. пл. 184-185°С (из ацетоннтрнла);

1-бутил-2-трифторэт11лбигуаннд гидрохлорид, т. нл. 144-146°С (из ацетоиитрила);

1-метил-2-ге11тафторбутилбнгуа П1Д нитрат, т. пл. 78-80°С (из хлороформа).

П ) е д м е т н з о б р е т е и и я

Способ получения замещенных бигуаинда общей формулы (1)

г, сумме 2 12 ч .черодных атома, плн алкокс)л с С- С,,, отличающийся тем, что карбодинмид об1цен (1)орму.ты (II)

R, -X C, N -R2,

где RI II R: имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с гуанидином или его солью в среде растворителя е последующим выделением пелевого продукта в виде свободного осн(1ва)1ип или в виде соли известными приемами.

П у н о р н т е т и о п р н 3 н а к а м 02.04.71 но прнзнаку: Ri-насыщенная или ненасьпценная углеводородная грунна норма.плюго нли изостроення с Ci-Co. пиклоалв.-мн- . -NH :

NVi,

Nl.,Mi

ИЛИ их солеи,

тле RI - иасыщеиная или ненасыще1 ая углеводородиая группа нормального или изостроеиия с , незамещенпая замещенная одним НЛП несколькими атомамн фтора, цнклоалкил с Сз-Се нли остаток

-U-H, п 0,1 илп 2; X - водород или галоген,

R2 - насыщенная или ненасыщен}1ая углеводородная группа нормального или нзострое1.Ч1Я с С|-Ci2, незамещеньая плн замещен)ая одним или несколькими атомамн фтора, цнклоалкнл с CG, алкоксналкнл,

н,П1 остаток

где/г 0,1 и.тн 2; X - водород н,ти галоген; R2 - насыщенная нлн ненаеыи1,ен11ая углеводородная грхчтпа но)малы1ого нли изостроения с нли инклоалкил с С;г-Со.

31.03.72 но нрнзнаку: Ri -насыщенная или нена ын енная углеводородная группа пормальт го нлн 13ост))е11ия с (---Ci2 нли насыщенная нлн ненасыщенная углеводородная группа .ты1ого или изостроення с Ci-Ci2, замещенная одним или несколькими атомами фтора; R2 -насьпиенная нли ненасыщенная уг.теводородная грунна иорма.тыюго или мзс)строення с Ст-С;, насыщенная или ненасыщенная углеводородная грунна нормалыюго нлн изостроеиня с Ci-Ci2, замещенная одним н,1и несколькими атомамн фтора, а,ткоксиалKH.i, нмеющнй в сумме 2 - 12 уг.черо.чных атома или алкоксил с Ср С.