Способ получения производного пиперидина или его солей Советский патент 1979 года по МПК C07D211/20 C07D307/81 

Изобретение относится к способу получения производного пиперидина, которое может найти применение в медицине. Известны методы гидролиза производных ам на в щелочной .или кислой среде 1J. Целью изобретения является разработка способа получения нового соединения, которое обладает ценными фармакологическими свойствами. Поставленная цель достигается способом полу чения производного пиперидина формулы или его солей, который заключается в том, чТо соединение общей формулы где Ас ппил сложного полуэфира угольной кисКгы или карбоновой кислоты. иианог|1уппа. подвергают гидролизу в щелочной среде или в среде м fflepaльнoй :ислоты прИ 60-200° С. Полученный целевой продукт выделяют или переводят в кисгготно-аддитивую соль взаимодействием с неорганической или органической кислотой. В исходных веществах остаток Ас, например, является ацилом карбоновой кислоты, содержащим низший алканоил, такой, как ацетил, арилкарбонил, бензоил. Предпочтительными являются ацилы, которые относительно легко отщепляются, например ацил сложного полу эфир а угольной кислоты, например низишй алкоксикарбогшл, такой, как метокси-, этокси- и трег-бутоксикарбоннл, затем фенокси- и бензилоксикарбонил, а также цианогруппа. Гидролиз ведут в щелочной или кислой среде, например, путем длительного нагревания с гидроокисью щелочного металла, в частности гидроокисью натрия или калия, в оксисоединсиии в тфисутствии небольшого количества вод1,| при 80-200°С. Реакцию можно проводить в этилент.чнколе ,или в его низшем моноалкиловом эфире, при

использовании замкнутой системы - в низшем алканоле, таком, как метанол, этанол или бутанол.

Гидролиз исходного соединения, где Ас - Шаногрунпа; можно осуществлять путем натревания с минеральной кислотой в водно-органической или водной среде, например путем кипячения в течение нескольких часов в смеси 85%ной фосфорной кислоты и муравьиной кислоты, путем нагревания до 60-1(, предпочтительно 60-70°С, в течение нескольких часов в 48%ной бромистоводороднойкислоте ;или ее смеси с уксусной кислотой или путем кипячения в разбавленной, например 0,5 и соляной кислоте.

Исходные вещества могут быть получены из 4-(7-бром-5-метокси-2-бензоф анил)-пиридина, котсфый, в свою очередь, может быть синтезирован из 3-бром-5-метоксисалицилового альдегида и 4- (галогенметил) -пиридина, в частности 4- (хлорметил)- или 4-(бромме«нл)-пиридана, в присутствии акцептора кислоты, например карбоната калия, йодида калия или на1фня, при нагревании в органическом растворителе, таком, как диметилформамид (ДМФА), 1фичем с образованием зфира через щюмежуточный 2-(4-пиридил) -метокси -З-бром-5-метоксибензальдегид и выделением воды происходит замыкание бензофуранового коЯьца.

Из 4- (7-бром-5-метокси-2-бензоф)фанил) -П1фидина известным способом с применением метилгалогенидов в инертном органическом растворителе, например, метаиоле, метилэтилкетоне, этилацетате, тетрагщфофуране (ТГФ) или диоксане, при комнатной температуре или при температуре до 100° С получают соответствующие N-метилпирндинийгалэгенндь.

Путем частичного восстановления полученных четвертичных соединений с помощью боргидрида натрия или калия в растворителе, например в низшем алканоле, таком, как метанол или этанол, или в их смеси с водой при 5-60° С, предпочтительно 25-35°С, синтезируют 4-(7-бром-5-метокси- 2-бензофуранил) - 1-мет11Л- 1,2,3,6-тетрагндропиридин.

При каталитическом гидрировании полу 1енньр{ соединен на обычных катализаторах гидрирования, таких, как палладий на угле или окись платины, родий на угле или на окиси алюминия, никель Ренея, в инертном органическом растворителе, таком, как метанол, этанол или дноксан, иног да в присутствии бромистоводородной кислоты, йри комнатной температуре и атмосферном давлении или при температуре до 100° С и давлении до 100 бар пол)Д1ают 4-(7-бром-5-метокси-2-бензофуранил)-1-метилпиперидин.

Исходные вещества, где Ас - ацил сложного полуэфира угольной кислоты или цианогруппа, могут быть получены, наконец, из 4-(7-бром-5метокси- 2-бензофуранил) -1 -метилпиперидина ил л его аналогов, содержащих вместо метила другую легко отщепляющуюся группу, например аллил или бензил, путем взаимодействия со сложным зфиром хлормуравьиной кислоты, в первую очередь с этиловым, трег-бутиловым, бензиловым или фениловым эфиром хлормуравьиной кислоты, или с бромцианом в инертном органическом растворителе при повышенной температуре, например в толуоле или бензоле при температуре их кипения.

Вместо вышеперечисленных производных уголной кислоты можно применять, например, галогенангидриды угольной кислоты, ацетилбромид или бензоилхлорид, но отщепление метильной или другой отщепляющейся группы в большинстве случаев происходит в более жестких условиях, проходит менее полно, чем например, при применении этилового зфира хлормуравьиной кислоты и бромциана.

В зависимости от условий получения и характера исходных веществ целевое соединение получают в свободном виде в виде его кислотноаддитивных солей.

Кислотно-аддитивные соли могут быть известным способом переведены в свободное основание, например с применением основных средств, таких, как щелочи и ионообменники.

С другой стороны полученные основания могут быть переведены обычным способом в его аддитивные соли с фганическими или неорганическими кислотами.

Для проведения реакции обычно растворяют основание в органическом растворителе, в котором образующаяся соль трудно растворима, например в этилацетате, метаноле, эфире, ацетоне, метилэтилкетоне, смеси ацетон-эфир, ацетон-этанол, метанол-эф1ф кли этанол-эфир.

Пример I. 13,0 г (0,04 моль) 4-(7-бром-5- метокси-2-бензофуранил) -1-метилпиперидина растворяют в 240 мл толуола, по каплям добавляют этиловый эфир хлормуравьиной кислоты, отдувая выделяющийся хлористый мети.пен азотом.

Затем перемешивают 20 ч при 60 С, охлаждают, фильтруют на нутч-фильтре, остаток на фильре промывают 240 мл толуола, фильтраты промывают 250 мл воды, 250 мл 10%-ноге водного раствора метансульфокислоты,-250 мл воды, 250 мл 2 н. гидроокиси натрия и 500 мл воды.

Получают этиловый эфир 4-(7-бром-5-метокси- 2-бензофуранил) -1 -пиперидинкарбоновой кислоты в виде масла, чистого по данным тонкослойной хроматографии. Его можно использовать без предварительиой очистки.

7,6 г (0,02 моль) этого эфира растворяют в 80 мл этилентлйколя, добавляют 19,4 г 86%-ной гидроокиси калия, полученный мутный раствор при HHTCircHHiiOM размешивании 18 ч нагревают до 16(fC, охлаждают до 100°С, разбавляют 80м толуола и охлаждают до . Органические фазы экстра круют 2 х 1 л воды и 4х 200 мл lO/f-Horo водаого раствора метаисульфокислоты, к метансульфокислотному раствору добавляют 30%-ную гидроокись натрия до рН 12 и экстрагируют 1 л хлороформа. Хлороформ ый экстракт сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают, получая в остатке 4- (7-бром-5-метокси-2-бензофуранил) -пиперидин. Используя раствор хлористого водорода Б метаноле, получают гидрохлорид, который перекристаллизовывают из смеси метанол-эфир, т. пл. 242-243°С. Исходное вещество может быть получено следующим образом. 75,5 г (0,327 моль) З-бром-5-метоксисалицилового альдегида, 53,6 г (0327 моль) гидрохлорида 4-(хлорметил)-пиридина, 194 г карбоната калия и 15 г йодида нагревают 20 ч при перемещивэнии до 150° С в 320 мл ДМФА в атмосфере азота, охлаждают до 50°С, фильтруют на нутч- фильтре при этой температуре, остаток на фильт ре нагревают до 100° С вместе с ДМФА, отфильтровывают на нутч-фильтре и промывают ДМФА. Фильтраты выпаривают в вакууме, остаток нагревают в вакууме до 80°С в течение 2 ч, раство ряют в небольщом количестве хлористого метнле на и хроматографируют на 800 г окиси алюминия (11 ст. акт., нейтральна1я). Первая фракция, злюкрованная 2 л хлороформа, представляет собой 4-(7-бром-5-метокси-2-бензофуранил)-пиридин, т. пл. 149-152° С (этил ацетат) . 23.4 г (0,767 моль) 4-(7- рм-5-метокси-2-бензофуранил)-пиридина растворяют в 470 мл метилэтилкетона, перемешивают с 11,5 мл метил йодида в течение 15 ч при , охлаждают до -6° С, отфильтровывают остаток иа нутч-фильтре, промывают смесью эфир-петролейный эф1ф и получают 4- (7-бром-5-метокси-2-бензофураннл)-1-метилпиридиниййодид, т. пл. 260-265 С, который может быть непосредственно использован для дальнсйщих операций. В раствор 31,2 г (0,07 моль) 4-(7-бром-5-метокси-2-бензофуранил) -1 -метилпиридиниййодида в 200 мл метанола при перемешивании по каплям добавляют раствор 10,7 г боргидрида натрия в 60 мл воды, поддерживая температуру не выuie 35°С. Перемешивают 20 ч при комнатной температуре, метанол выпаривают в вакууме, оставшуюся воцную фазу экстрагируют 2x500 мл хлороформа, сушат экстракт над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают. Остаток кристаллизуют из смеси метанол-вода, получая 4-(7-бром-5-метокси-2-5ензофуранил)-1-метил-1,2,3, (э-тетрагидрогшридин, т. пл. 73-77°С. Гидрохлорид, полученный ш лог соединения с применением раствора хлористою -водорода в смеси ЭФ1Ф-ТГФ, плавится после перекристаллизации из этанола при 247-250°С. 25,1 г (0,078 моль)4-(7-бром-5-метокси-2-бензофуранил) -1 -метил-1,2,3,6-тетрагияро11иридина растворяют в 970 мл метанола и в присутствии 1,2 г двуокиси платины и 13,1 г 48%-ной бромистоводородной кислоты гидрируют при 20-2 5° С и атмосферном давлении до поглощения теоретически необходимого (100%) количества водорода. Гидрирование прекращают, катализатор отфилы ровывают и фильтрат выпаривают в вакууме. Остаток распределяют между этилацетатом и 2 н, раствором аммиака, этилацетатную фазу отделяют, промывают касыщенным в 1Ш1ым раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натия и выпаривают. Остаток перегоняют в высоком вакууме и при 180-200°С/О, 1 мм выделяют ;фракцию, .представяющую собой 4-(7-бром-5-метокси-2-бензофура1ил) - 1-мету;лпиперидин. Гидрохлорид, полученный из раствора основания с применением раствора хлористого водорода в метилэтилкетоне, плавится при 231-234°С. Пример 2. 66,8 г (0,20 моль) 4-(7-бром-5- метокси- 2-бензофуранил) -1 -пнпер идинкарбонитрила кипятят 5 ч с обратным холодильником в 400 мл 0,5 н. соляной кислоты. Прозрачный раствор подщелачивают концентрированным водным раствором аммиака и экстрагируют эфиром. Эфирные экстракты промывают водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме, создаваемом водоструйным насосом. Получают 4- (5-метокси-7-бромбензофуранил-2)-пиперидин в виде масла, которое кристаллизуется при выдерживании, т. пл. 66-68 С. Гидрохлорид, полученный из основания, кристаллизуют из смеси метанол-эф1ф, т. пл. 242-243 С. Исходное вещество подучают следующим образом. В растворе 88,0 т (0,272 моль) 4-(7-бром-5-метокси-2-бензофуракил)-1-метилпкперидина в 1000 мл бензола в течение 15 мин при комнатной температуре по каплям добавляют раствор 31,6 г (0,299 моль) бромциана в 500 мл бензола, кипятят 1 ч с обратным холодильником, тщательно промывают водой и экстрагируют ледяной 2 н. соляной кислоты. Бензольный раствор сушат над сульфатом натрия и полностью выпаривают в вакууме, создаваемом водоструйным насосом. При выдерживании 4- (7-бром-5-метокси-2-бензофуранил) - 1-пиперидинкарбонитрил кристаллизуется. Перекристаллизацией из смеси эфир-петролейный эфир получают чистое вещество, т. пл. 94-96 С. Формула н 3 о б р о г с н и я Способ получения производного пиперидин формулы V или его солей, отличающийся тем, что единение обшей формулы где Лс - aiuui сложного угольной кислоты или карбоновой кислоты, циаиогрупна, подвергают гидролизу в шелочной среде шж в среде минеральной кислоты при 60-200 С, полученный целевой продукт выделяют при переводят в кислотно-а/щитивпую соль взаимодействием с неорганической или органической кислотой. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Бюлер К., Пирсон Д. Органи1)еские синтезы, М., Мир, 1973, т. 1, с. 496.