Под атомами галогенов в первую очередь подразумеваются атомы фтора и в особенности хлора.
Функционально измененные карбоксильные группы R в первую очередь представляют собой этерифицированные карбоксильные группы в особенности замещенные в некоторых случаях низшие карбоалкоксильные группы, а также функционально измененные карбоксильные группы, в которых атом углерода замещен одним атомом азота или в некоторых случаях, например низшими алкильньши группами, низшими алкиленовыми группами, содержащими в .некоторых случаях среди звеньев цепи гетероатом, или моно- и дизамещенными гидроксильными группами карбамильной или тиокарбамильной грунпами, кроме того, цианогруппами, а также карбоксильную группу, находящуюся в форме соли, например в форме соли с металлом или аммонийной соли. Ф}1нкциональными аминонроизводными являются, например кислотноаддитивные соли или N-окиси.
Низшие алкильные радикалы содержат в своем составе преимуществепно до 4 атомов углерода. Среди подобных алкильных радикалов могут быть названы, например метильный, этильный, н-пропильпый, изопропильный н-бутильный, изобутильный, втор.- или трет.бутильные радикалы.
Низшие алкильные остатки, которые содержат в качестве заместителей, например гидроксильные или низшие алкоксильные группы, преимущественно отделены от связывающего атома углерода низшего алкильного остатка по меньшей мере одним атомом углерода.
Низшие алкоксильные группировки, содержащие преимущественно до 4 атомов углерода, нредставляют собой, например метокск.льные, этоксильные, /г-пролоксильные, изопропоксильные или я-бутоксильиые групнировки.
Замещенные в некоторых случаях аминогруппы содержат, например низшие алкильные, лизшие алкиленовые, низшие оксиалкиленовые или низшие азаалкиленовые остатки в качестве заместителей и могут представлять собой, например такие низшие алкиламинкые или низшие диалкиламинные группировки, как метиламино-, диметиламино-, этиламиноили днэтиламиногрупны, или такие алкиленаминные грунпировки с 3-7 членами в кольце, как нирролидииовые или пиперидиновые группы, морфолиновыс группы, или ниперазиновые группы, замещенные в некоторых случаях в положен 1И 4, например низшим алкильным остатком. Указанные и замещенные в некоторых случаях аминогруппы могут быть образованы также с помощью азотного атома амидной или тиоамидной грунпировки.
Предлагаемый способ получения соединений формулы I заключается в том, что соль или сложный эфир, или нитрил соединения формулы
А J -C1I-C-OH II R.
где R2 и д JSJ - имеют указанные значения, металлизирзют в к-ноложение и подвергают реакции обмена с реакцнонноснособным сложным эфиром спирта формулы Ri-ОН.
Исходное соединение формулы II можно металлизировать, нанример обработкой такими органическими соединениями щелочных металлов, как фениллитий, фенилметилнатрий или амид натрия или алкоголятами натрия. Реакциопноспособным сложным эфиром спирта формулы является, например сложный эфир галогенводородной кислоты, например хлорводородной кислоты, или сильной органической сульфокислоты.
Полученные известными способами соединения можно переводить одно в другое. Полученные сложные эфирь можно подвергать гидролизу, получая свободные кислоты, или их можно переэтерифнцировать в результате обработки сложных эфнров спиртами в присутствии таких кислотных или щелочных средств, как неорганические кислоты или ко.мнлексные кислоты тяжелых металлов, а также карбонаты щелочных металлов или алкоголяты щелочных металлов; обработкой аммиаком или соответствующими аминами сложные эфиры можно переводить в амиды. Свободные кислоты можно перевести, нанриiv:ep, обработ}.;ой тионилгалогеиида.ми, например, т :онилхлоридом, фосфоргалогенидами, например трибромидом фосфора, или фосфороксигалогенидами, например хлорокисью фосфора, в их галоген ангидриды кислот и эти последние обработкой спиртами, а также аммиаком или аминами в сложные эфиры или а.МИДЫ.
Полученные нитрилы Могут быть подвергнуты гидролизу или алкоголизу, например обработкой их концентрированными водными или спиртовыми растворамл кислот или гидроокисями щелочных металлов, а также щелочной перекисью водорода.
Полученные соединения, в которых остаток R2 означает атом водорода при взаимодействии с галогенами, в частности с хлором, преимущественно в присутствии кислот Льюиса, например галогенидов железа (III), алюминия, сурьмы (III) или олова (IV) или галогенирующих средств, например хлористоводородной кислоты в -присзтствии перекиси водорода, или хлоратов щелочных металлов, нанример хлората натрия, такого нитрозилгалогеннда, как нитрозилхлорид, или N-галогенимида, нанример N-хлоримида, в частности N-хлорсукцинимида или N-хлорфтальимида, способны галогенироваться в положение
3, в частности хлорироваться в это положение.
Полученные свободные кислоты могут быть превращены в соли известными способами, например в результате взаимодействия свободных кислот с такими подходящими солеобразующими средствами, как аммиак, амины, гидроокиси щелочных металлов, гидроокиси щелочноземельных металлов или углекислые и кислые углекислые соли щелочных и щелочноземельных металлов, причем для этих реакций солеобразующий компонент необходимо брать ирибл ;зительно в стехиометрическом количестве. Полученные аммонийные соли или соли, содержащие атом металла, и соответствующие этому типу соединений, могут быть переведены в свободные соединения носле обработки солей кислотой, например соляной, серной или уксусной до достижения необходимого значения рН.
Соединения основного типа, полученные, например взаимодействием их с неорганическими или органическими кислотами или соответствующими анионообменниками и выделением образовавшейся соли, можно перевести в кислотно-аддитивные соли. Полученные кислотно-аддитивные соли можно превратить в свободные соединения носле их обработки основаниями, например гидроокисями щелочных металлов, аммиаком или ионообменниками в гидроксильной форме. Такие кислотноаддитивные соли могут получить фармацевтическое применение.
Нетоксичные кислотно-аддитивные соли представляют собой соли лолученных веществ .с такими неорганическими кислотами, как хлористоводородная, бромистоводородная,серная, фосфорная, азотная или перхлорная, или с такими органическими кислотами, как муравьиная, уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, малеиновая, гидроксималеиновая, пировиноградная, фенилуксусная, бензойная, 4-аминобензойная, антраииловая кислота, 4-гидроксибензойная, салициловая, аминосалициловая, эмбоновая или никотиновая, а также метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, этиленсульфоновая кислота, бензолсульфоновая, 4-хлорбензолсульфоновая, 4-толуолсульфоновая, нафталинсульфоновая, сульфаниловая или циклогексилсульфаминовая кислота.
Указанные соли или другие соли, например никраты, можно использовать также для идентификации или очистки свободных соединений. Так, свободные соединения можно превратить в их соли, которые затем выделяют из неочищенной смеси, а из выделенных солей вновь получают свободные соединения.
Могут быть также получены N-окиси с помощью известных способов, например в результате взаимодействия с перекисью водорода или такими неорганическими или органическими надкислотами, в частности карбоновыми надкислотами, как надуксусная трифторнадуксусная или надбензойная.
Получаемые смеси изомеров можно разделять на отдельные изомеры известными способами, например фракционированной перегонкой или кристаллизацией и/или с помощью хроматографии. Рацемические продукты можно разделять на оптические антиподы с помощью фракционной кристаллизации смеси диастереоизомерных солей, например с d или /-винной кислотой или с d-a-фенилэтиламином, d-a-(l -нафтил)этиламином или /-ЦИНХОНИДИНОМ, причем при необходимости можно переводить из солей в свободное состояние.
Такого тина реакции можно осуществлять известными способами, например в отсутствие или в присутствии разбавляющих средств, преимущественно в присутствии разбавителей, инертных по отнощению к реакционным компонентам и способных растворять эти компоненты. В необходимых случаях реакции можно проводить в присутствии катализаторов, конденсирующих или нейтрализующих средств, в среде инертного газа, например в атмосфере азота, при охлаждении или нагревании и/или при повышенном давлении.
Пример 1. К смеси, состоящей из 5,5 г этилового эфира 4 - (З-иирролин-1-ил) фенилуксусной кислоты, 100 мл диметилэтилформамида и 100 мл толуола, прибавляют порциями при перемещивании 1,25 г 54%-ной суспензии гидрида натрия в минеральном масле. После этого реакционную смесь дополнительно перемешивают в течение Vz-1 ч при комнатной температуре. Затем в реакционной смеси в течение 20 мин прибавляют по каплям раствор 6,8 г йодистого метила в 25 мл толуола. Реакционную смесь перемешивают 16 ч при комнатной температуре, а затем упаривают при пониженном давлении. Остаток после упаривания, содержащий этиловый эфир (3-пирролин-1-ил)-фе11пл проппоновой кис.моты, растворяют в 75 мл 10%-ного водного раствора гидроокиси калия и полученную смесь нагревают в течение 2 ч на паровой бане. Затем смесь охлаждают прибавлением соляной кислоты, доводят рН до 5 и экстрагируют диэтиловым эфиром. Органический экстракт высушивают и затем упаривают. Полученный концентрат разбавляют петролейным эфиром и отфильтровывают выделяющийся при этом осадок. В результате проведенных операций получают (3-пирролин-1 -ил) - фенил пропионовую кислоту с т. пл. после перекристаллизации из этилового спирта 197-199°С.
Пример 2. Суспензию 4,37 г а- 3-хлор-4(З-пирролин-1-ил)-фенил пропионовой кислоты в 30 мл воды смешивают до полного растворения с 50%-ным водным раствором гидроокиси натрия, причем добавление носледнего нроизводят по каплям. После окончания прибавления раствора гидроокиси реакцион
