|ляющий группы - (со) - и гет минимум 3 атомами углерода;
гет - бициклоалкиленаминогруппа, содержащая 6-10 атомов углерода как кольдевые и мостиковые члены, которые могут быть прерваны одним атомом азота, незамещенным или замещенным, например, низшей алкильной группой, или могут быть соединены одной или несколькими двойным связями ИЛИ замещены низшей алкильной группой,
заключается в том, что соединение структуры А У подвергают взаимодействию с соединением общей формулы 2. - алк - гет,
где У и 2, - положительный ион металла, а Другая группа-реагирующая вместе с металлоорганическим реактивом при образованйи -карбонильной группы .функционально м дифицированкая карбоксильная группа,с выделением целевого продукта извест ными приемами или разделением полученного целевого продукта в виде смеси изомеров на отдельные изомеры известными приемами.
При желании полученную соль переводят в свободный целевой продукт или в другую соль,
пример 1. Раствор 7,6 г 3-(4-цианпропйл)-3-азабицикло 3,2.2 нонайа в 75 мл сухого простого эфира приливают по каплям при перемешивании в течении ЗО мин к раствору 4-фторфен ил бромистого магния, изготовленного из 14 г 4 - фторбромбензола и 1,92 г магния, Б 4 О мл сухого простого эфира. Реакционную смесь кипятят в течение 4 час с обратным холодильником и оставляют на ночь с предохранением от вламшости. Реакционную смесь охлаждают до О С и разлагают комплекс Грийьяра, прибавляя по каплям 50 мл насыщенного водного раствора хлористого аммония. Полученную суспензию фильтруют, фильтрат экстрагируют 2 н. водной серной кислотой и доводят кислотный экстракт до щелочной реакции 2 н. водным раствором едкого наТра. Свободное основание экстрагируют простым эфиром. эфирный экстракт промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и испаряют досуха. Остаток растворяют в сухом простом эфире и обрабатывают раствором хлористоводородной кислоты в нзопропаноле. Кристаллический осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси Метанол / изопропанол
Получают гндрОхлорнд 3- 4-{4-фторфенил)-оксо-1 н. бутил -3-азабицикло 3, 2.2 нонана. Т. пл. 189-19О°С. Свободное основание получают прибавлением 1 v
водного раствора едкого натра к водному рлстБору соли и экстракцией толуолом.
П р и м е р 2. Раствор 4 г 3-(3-aйaнпpoпйл)-3-aзaбициклo 3,2,2 кована
вЮО мл сухсго простого эфира приливают по каплям при перемешивании в течение 30 мин к раствору 3-трифторметилфенилйромйстого магния, полученного из 11,6 г 3-трифторметилбромбен8ола и 1,6
Г магния, в 40 мл сухого лростого эфира.
Кииятят реакционную смесь 4 часа с обратным холодильником и оставляют ее на ночь без доступа влаги. Реакционную смесь охлаждают до О С и комплекс Гриньяра
разлагают, прибавляя по каплям 5О мл .насыщенного водного раствора хлористого . Фкяьтрукэт полученную суспензию, экстрагируют фильтрат 2 н. водной серной кислотой и доводят кислый. экстракт
2 в, водным раствором гй:дроокиси натрия -до щелочной реакции. Экстрагируют выделившееся основание простым эфиром Промывают эфирный экстракт водой, сушат его над безводным сульфатом натрия и испаряют его досуха. Растворяют остаток в сухом простом йфире и обрабатывают его раствором сухой хлористоводородной кислоты в изопропаноле. Отфильтровывают кристаллический осадок и перекристаллизовывают еГо из смеси метанол / изопропанол.
Получают 3- f4-(3-тpифтopмeтилфeнил).-4-oкco-l н. бутил - 3-азабицикло 3,2,2 нонангидрохлорид который плавится при 21О С. Получают основание прибавлением
- 1 н. водного раствора гидроокиси натрия к водному раствору упомянутой соли и экстракцией свободного соединения. Исходный материал получают следующим образом.
К смеси 10 г 3-азабицикло 3,2,2 нонана, 25,2 г карбоната натрия и нескольких кристаллов йодида калия в 7ОО мл су- . х:ого толуола прибавляют 12.36 г Т Хлорбутиронитр ла. Кипятят реакционную смесь
j48 час с обратным холодильником. После Охлаждения до комнатной температуры приливают 200 мл дистиллированной воды. После размешивания в течение 15 мин разделяют слои и сушат раствор толуола над
безводным Сульфатом натрия и выпаривакэт его при пониженном давлении. Растворяют осадок в простом эфире, доводят раствор прибавлением сухой хлористоводородной кислоты в изопропаноле до рН 2
Отфилтровьшают полученный кристаллический осадок и перекристаллизовывают его из смеси метанол/изопропагол.
Получают 3-(3-Ш1анпропил)-3 азабицикло З,2,2J нонангидрохлорид, который плавится при 26О С. Пример 3, Раствор 10,3 г 3-(4-цианбутип)-3-аза6ицикло ,3,2,2} нонана в 15О мл сухого простого эфира при бавляют по каплям в течение 30 мин и при перемешивании к раствору 4-фторфе НИЛ бромистого магния, полученного иа 2,4 г магния и 17,5 г 4-фторбромбензол в 35 мл абсолютного простого эфира, В течение б час нагревают с обратным холодильником до температуры кипения, оставляют иа ночь без доступа влаги и затем охлаждают до О С. Комплекс Г йньяра разлагают, прибавлением по каплям 6О мл насыщенного водного раствора joioрвстого аммония и обрабатывают смесь аналогично примеру 2. Получают гидрохлорид 3- ,5-(4 фтор- фенил У-5-ОКСО-1 н. пентил -3-азабицикло |J3,2,2j нонана, который плавится после перекристаллизации из смеси изопропа-нол/простой эфир/гексан как дигидрат при 85-86°С. При прибавлении 1 н. воднсйго раствора гидроокиси натрия к водному рас вору упомянутой соли и последующей экстракцией простым эфиром получают свободное основание. Исходный материал получают следующим образом. К смеси 15рб г 3«-азабнцикло t3,2,2J нонана, 39 г карбоната натрия и нескольких кристаллов йодида калия в iOO мл сухого толуола прибавляют ЗОг 5 г о -бром вал еронитрил а. В течение 45 час нагревают реакционную смесь до точки кипения, затем охлаждают до комнатной температуры, разбавляют ЗОО мл дистиллированной воды и размешивают в течение 15 мин. Затем разделяют слой толуола, сушат его над безводным сульфатом натрия и выпаривают толуол при пониженном давлении. Растворяют остаток в просТом эфире и доводят его раствором сухого хлорводорода в изопропаноле до рН 2 .Отфильтровывав ют образовавшиеся кристаллы и пёрекристаллизовывают их из смеси метанол/из рпро панол. Получают 3-(4-цианбутил)-3-азабицикл з.2.2} нонангигфохлорид; т. пл, 278-2 79 {разложение). Пример 4. Растворю г 3-(3-IU aнпpoйил)-3-азабйцикло 3,2,2} нонана в 8О мл сухого бензола приливают по каплям при перемешивании в течение ЗО мин к раствору 2-тиенилбромнстого магния изготовленного из 3,6 г магния и 24,3 г 2-бромтйофена, в 8О мл сухого простого эфира. Нагревают смеСь в течение 2О час с обратным холодильником до температуры кипения и затем охлаждают до коммТ- ной температуры. После дальне1 |шего охлаж дения до О С комплекс Гриньяра разлагают прибавлением по каплям 6О мл насыщенного водного раствора хлористого аммония и обрабатывают смесь аналогично, примеру 2. rionj HaioT гидрохлорид 3- 4-{4-оксо-4,2-тненил)-1 н. бутил -З-азабицикло З, 2,2| нонана, который плавится после перекр11сталлизйции из смеси метанол/изопропшоп ПРИ 220.. При прибавлении 1 в., водного раст;вора гидроокиси натрия к водному раствору упомянутой соли и последующей экстракцией простым эф1фом получают свободное основание. Пример S. Раствор 9,6 г 3-{3-цианпрошш)-3-азабицйкло 3.2,2 нонана в 80 мл сухого бензола приливают по каплям в течение 30 мин при перемешивании к раствору 4-феноксифешшбромида магния, изготовленного из 3 г магния и 31,2 г 4-бромдифенилового эфира, в 60 мл абсолютного простого эфира, затем нагревают . 2О час с обратным холодильником до температ ры кипения, затем охлаждают до О С к разлагают коктлекс Гриньяра, обрабатывая его аналогично примеру 2. Получают гидрохлорид 3- | 4-оксо-4-{4-феноксифенил)- н. бyтилJ -3-ааабицикпо з,2,2 конана, который плавится после перекристаллизации из смеси метанол/изопропанол при 237-238 С. При прибавлении 1 н. вод1юго раствора гидроокиси натрия к водному раствору упомянутой соли и последующей экстракцией простым эфиром получают свободное основание. П р и м е р 6. Раствор 9,8 г 3-(3-пианпропил)-3-азабицикло з,2,2} нонана в 80 мл сухого бензола прйливаюТ по каплям в течеиие ЗО; мин пр.и Перемешивании к раствору З-метилфенилбромистого магния, изготовленного из 3 г магния и 21,3 г 3-бромтолуола, в ЗО мл абсол отного простого эфира, затем нагревают в течение 20 час без доступа влаги до температуры кипения, после чего обрабатывают аналогич ° примеру 2. Получают гидрохлорид 3- -{3-метилфешш}-4-оксо-1 н. бутил)-3-азабицикло- з, 2,2j нонана, который после перек1 исталлнзации из смеси метанол/простой эфир плавится при 183-185 С. При прибавлении 1 н. водного раствора гидроокиси натрия к водному раствору упомянутой соли и последующей экстракцией простым эфиром получают свободное основание. Пример 7. К раствору 4-бифенил,-, бромистого лгагния, изготовленного из 3 г магния и 29.1 г 4-бромбифенила, бО Сухого простого эфира приливают по каплях; в течение ЗО мин. при перемешивании раств 9,8 г 3-(3-цианпроп(ш)-3-азабицпкло
з,2.2 нонана в 75 мл сухого бензола. Реакционную емесь кипятят в течение 1 часа с обратным холодильником и затем размешивают ее 2 О чаЬ при комнатной температуре. После охлаждения до О С разлагают комплекс Гриньяра прибавлением по каплям 60 мл насыщенного водного раствора хлористого аммония и о абатывают реакциониую смесь аналогично примеру 2.
Получают гйдрохлорид 3-C4-(4-бифeнил4-oкco-l и, бутил} -3-азабицикло r3,2,2j нсшана, KOTojajft плавится после пёрекристалпнзации из смеси метанол/иэопропанол при 263-265 С. При прибавлении 1 в. водного раствора ги фooкиcи натрия к водному раствс у упомянутой соли и последующей экстракцней простым эфиром получают свободное основание.
3- f 4-СЙССО-4- (4-Трет.-бутилфеиил) -1 и. бутнл - 3-азабицикло з, 2,2j нонан, гидрохлс ид которого после перекристаллизации из метанола плавится при 244 245 С, можно получать при выборе соответствующих исходных продуктов указанным образрмПример 8. Раствор 9,6 г 3-(3-цианпропйл)- 3-азабицикло f3,2,2 ночана в 6О мл сухого бензола приливают по каплям в течение ЗО мин при перемешивании к раствору 3-фторфенилбромистого магния полученного из 3 г магния и 2 2,3 г 3-фторбромбензола в ЗО мл простого эфира. Кипятят реакционную смесь в течение 2О час с обратным холодильником, затем охлаждают до О°С и разлагают комплекс Гриньяра, аналогично примеру 7. Обрабатывают согласно описанному в примере 2 способу. После обработки свободного соединения малеиновой кислотой вместо хлористоводородной получают малеат (3-фторфенил}-4-оксо-1 и. бутил}-3-азабицикло f 3,2,2J нонана, который плавится после перекристаллизации из смеси метанол/изопропанол/простой эфир при .139-14О С. Свободное соединение получают прибавлением 1 н. водного натриевого щелока к водному раствору указанной соли и последующей экстракцией простым эфиром..
Согласно описываемому способу можно при выборе соответствующих исходных материалов получать следующие соединения:
3- f4r)Kco-4-{3-тиенил)- н.бyтилj -3-азабицикло 3,2,2 нонан, гидрохлорид которого плавится после перекристаллизации из смеси мет анол/изопропанол/простой эфир при 228 С;
3- {4-{4-изопропилфенил)-4-оксо-1 н. бутил -3-азабицикло 3,2,2 нонан, гйдрохлорид которого плавится после пёрекрис
таллизации из смеси метанол/изопропанол/ I простой эфир при 243 С;
3- 4-(4-бромфенш1)-4-рксо-1 н.бутил -3-азабицикло 3,2/2 нонан, гидрохлорид
которого плавится после перекристаллизаО
оии из метанола при 267-268 С;
3- 4-(3.4-Диметилфенил)-4-оксо-1 н. бутил -З-азабишкло 3,2,2} нонан, гидроХЛО1ЖД которого плавится после перекристаллизаиии из смеси метанол/изопропанол/
простой эфир при 247- i8 С;
3- 4-{2|4-Димвтоксифенил)-4-оксо-1 н.бутил -3-азабицикло з,2,2} нонан, гидрохлорид которого плавится после перекристаллизации из смеси метанол/изопропанол/простой эфир при 182-183 С:
3-(4-оксо-4-фенил-1 н. бутил)-3-азабицикло 3,2, ионан, гидрохлорид которого плавятся после перекристаллизации из метанола при 230-232 С;
3- 4-(4-метилфенил)-4-оксо-1 н.бутил| -3-азабицикло 3, нонаи, гидрохлорид которого плавится после перекристаллизации из смеси метанол/изопропанол/простой эфир при 225-226°С;
3- 4- {2,5-диметилфенил )-4-оксо-1 н. бутил -3-азабицикло 3,2.2 нонан, гидрохлорид которого плавится после перекристаллизации из смеси метанол/изопропанол/ простой э(|шр при 203-204 С;
3 4-(4-гидроксифенил)-4-оксо-1 н. бутил - 3-азабицикло 3,2.2 J нонан, гидрохлорид которого плавится после перекристаллизации из смеси метанол/простой эфир при 312-313°С (разложение);
(2,4-диметилфенил)-4-окси-1 н. бутил -азабицикло 3,2,2J нояан, гидрохлорид которого плавится после перекристаллизации из смеси метанол/изопропанол/прос ТОЙ эфир при 203 204°С;
3- 4-метокСифенил} -4-ОКСО-1 н. бутил/ - З-азабицикло f3,2,2 нонан, гидрохлорид которого пт авится после перекристаллизации из смеси изопропанол/простой эфир при
цис-2 14-(4-фторфенил)-4-оксо-1-н.бутил -4,5,6,7,8,9-гексагидроизоиндолин, гидрохлорид которого плавится после перекристаллизации из смеси изопропанол/простой эфир как полугидрид при 158-159 С: 3- Г4-(4-хлорфенил)-4-оксо-1 н. бутил1 -3-азабивикло 3,2,2 нонан, гидрохлорид которого после перекристаллизации из смеси изопропанол/простой эфир плавится при 242°С:
3- f4- (4-фторфенйл)-4-оксо-1 н. бутил -9-метил-3,9-диазабицикло 4,2,l нонан, малеат которого после перекристаллизации из смеси метанол/иэопропанол/простой эфир
плавится при 118-12О°С:
