(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ба-МЕТИЛПРЕДНИЗОЛОНА
Изобретение относится к способу получения новых производных ба-метилпреднизолона, представляющих собой сложные эфиры последнего и ж-сульфобензойной кислоты и обладаюш,их ценными свойствами. Предлагаемый способ основан на реакции получения сложного эфира карбоновой кислоты из сложного эфира и кислоты (реакция переэтерификации). Применив известную реакцию переэтерификации к сложному эфиру метансульфокислоты и ба-метилпреднизолону и ж-сульфобензойной кислоте, авторы получили новые производные бсс-метилпреднизолопа, обладающие высокой физиологической активностью. Предлагают способ получения новых производных бос-метилпреднизолона /формулы I С-СН5, где М - атом водорода или атом щелочного металла, заключающийся в том, что функциональное производное метансульфокислоты подвергают взаимодействию с бсс-метилпреднизолонОМ и получают соединение формулы II C-CHj-O-SO -CH, Н0у-.л лгт ОН ч которое подвергают взаимодействию с двузамещепной солью лг-сульфобензойной кислоты и щелочного металла в присутствии диалкиламида и выделяют полученный целевой продукт формулы I, где М - атом щелочного металла, или пропускают его через ионообменную смолу в Н+-форме, получая при этом целевое соединение формулы I, где М - атом водорода, и при желнии его подвергают взаимодействию с гидроокисью или карбонатом щелочного металла для П0v yчeния продукта формулы I, где М-атом щелочного металла, после чего выделяют известными приемами.
В качестве двузамещенной соли м-сульфобензойной кислоты употребляют преимущественно двунатриевую соль, в качестве диалкиламида - диметилформамид, гидроокиси щелочного металла - гидроокись лития.
Способ осуществляют следующим образом.
Растворяют бсс-метилпреднизолон в пиридине, раствор охлаждают до -10°С и прибавляют хлористый .метансульфонил, нагревают с обратным холодильником в течение нескольких минут и собирают 21-метилсульфонат ба-метилнреднизолона, который нагревают с динатриевой солью метасульфобензойиой кислоты в присутствии диалкиламида такого, как диметилформамид. После этого отделяют соль 21-метасульфобензоата ба-метилпреднизолоиа и натрия.
К водной суспензии соли 21-метасульфобензоата ба-метилпреднизолона и натрия прибавляют ионообменную смолу в виде кислоты, фильтруют, собирают фильтрат, содержащий целевой продукт, где М - атом водорода. Этот продукт при желании выделяют или подщелачивают фильтрат нри помощи гидроокиси щелочного металла и собирают продукт формулы I, где М-атом щелочного металла.
Пример 1. 21-Метасульфобензоат ба-метилпреднизолона и лития.
А. 21-Метасульфобензоат ба-метилпреднизолона и натрия. Смесь 6 г имононатриевой соли метасульфобензоата в 6 мл воды нагревают, перемешивая при 90-95 С, прибавляют 2,45 г кислого углекислого натрия, а затем 160 мл диметилформамида и перегоняют при перемешивании до постоянной температуры 150-15ГС, охлаждают суспензию до и прибавляют в атмосфере азота 10 г 21-метилсульфоната ба-метилпреднизолона, перемешивают в течение 5 час при 95-100°С, после чего упаривают досуха в вакууме, остаток экстрагируют в 30 мл этаиола и упаривают досуха в вакууме.
Остаток превращают в тестообразный продукт нагреванием в 60 мл этилацетата, после чего нагревают с обратным холодильником в течение 10 мин, затем отсасывают, остаток Про.мывают зтилацетатом и высушивают в вакууме, натриевую соль снова перекристаллизовывают из воды. После сушки в вакууме при , а затем при комнатной температуре получают 10,04 г натриевой соли 21-метасульфобензоата ба-метилпреднизолона в виде бесцветных кристаллов, растворимых в метаноле, малорастворимых в воде; т. пл. 260°С; 149° (, метаяол). Мол. вес
580,63.
Вычислено, %: С 60,0; Н 5,73; S 5,52. С29НззО95Ыа.
Найдено, %: С 60,4; Н 5,4; S 5,5. УФ-спектр (в метаноле): Ямакс -при 235 ммк
Е}Ш 405.
Спектр пламени: Na % 4,10-4,14 (от теории 3,95).
Б. Соль 21-метасульфобензоата ба-метилпреднизолона и лития.
5 г соли 21-метасульфобензоата ба-метилпреднизолона и натрия в 125 мл воды перемешивают несколько минут, прибавляют 25 мл активированной смолы Dowex 50 в виде кислоты и перемешивают в течение 40 мин, затем выливают раствор на колонку, содержащую 65 мл активированной смолы Dowex 50 в виде кислоты, собирают жидкость, имеющую рН 1-3 и охлаждают. Прибавляют при перемешивании к полученному кислотному слою 15,3 мл 0,5 н. водного раствора гидроокиси лития и упаривают досуха, остаток вводят в суспензию 10 мл н-бутанола, содержащего 0,25 мл воды, и нагревают при перемешивании до , фильтруют, доводят прозрачный фильтрат до -|-;10 С и затравляют для кристаллизации. Оставляют смесь в течение одной иочи при 5°С, а затем в течение 1 час при ОС и отсасывают, остаток промывают ледяным л-бутанолом, сушат в вакууме, а затем в сушильном шкафу при и опять в вакууме, при этом получают соль 2,35 г метасульфобензоата ба-метилпреднизолона и лития в виде бесцветных кристаллов, растворимых в воде и метаноле; т. пл. aj2f 153 (, метанол). Мол. вес 564,58.
Вычислено, %: S 5,68; Li 1,23.
CsgHsOgSLi.
Найдено, %: S 5,6-5,8; Li 1,16-1,16.
УФ-спектр (в метаноле): Лмакс при 235 ммк El см 428.
21-Метилсульфонат ба-метилпреднизолона может быть приготовлен следующим образом.
Растворяют при перемешивании 10 г баметилпреднизолона (3,20 -диоксо - 6а - -метил11р,Г/а,21-триоксипрегна-1,4-диена) в 40 мл пиридина, охлаждают до -10°С и прибавляют 4,9Ь г хлористого метапсульфонила, затем перемешивают .в течение 1 час 45 мин при , выливают в смесь 75 г льда и 250 мл водного раствора кислого сернокислого натрия (280 г/л) и перемешивают в течение 30 мин, затем отсасывают, осадок промывают водой до исчезновения сульфата и сушат в вакууме.
Нагревают с обратным холодильником в. течение 5 мин 11,3 г остатка с 56 мл -80%-ного этанола при перемешивании, охлаждают до -комнатной температуры, выдерживают в течение 30 мин, после чего отсасывают, осадок промывают этанолом, содержащим 80% воды, сушат в вакууме и получают 10,44 г 21-мегилсульфоната ба-метилпреднизолона.
Продукт представляет собой бесцветные .кристаллы, растворимые в ацетоне, не растворимые в воде; т. пл. 248-249°С; ajo 83,5° (, ацетон). Мол. вес 452,57.
Вычислено, %: С 61,04; Н 7,13; S 7,08.
СгзНзгОуЗ.
Найдено, %: 60,8; Н 7,0; S 6,9.
Предмет изобретения Способ получения производных ба-метилпреднизолона формулы I
НО
где М-атом водорода или атом щелочного металла, отличающийся тем, что функциональное производное метансульфокоторое подвергают взаимодействию с двузамещенной солью ж-сульфобензойной кислоты и щелочного металла в присутствии диалкиламида и выделяют полученный целевой продукт формулы I, где М-атом щелочного металла, или пропускают его через ионообменную смолу в Н+-форме, получая нри этом цекислоты подвергают взаимодействию с баметилпреднизолоном и получают соединение формулы II
О 11 С-СН,-0-802-ОНз
ОН
II
левое соединение формулы I, где М - атом водорода, и при желании это последнее подвергают взаимодействию с гидроокисью или карбонатом щелочного металла для получения продукта формулы 1,гдеМ-атом щелочного металла, после чего выделяют известными приемами.
