Способ получения стероидных соединений Советский патент 1976 года по МПК C07J9/00 

1

Данное изобретенне относится к способу получения новых есоещп«ний с гормональной активностью, относящихся в классу 3 - оксистероидов, имеющих в 17 а - положении непредельную боковую цепсяк/.

Известен способ получения оснований Машшха взаимодействием 17 а этинилстерондов с фармальдегидом и дналкнламииом в присутствии уксусной кислоты и хлсфистой меди.

Однако в литературе отсутствуют данные о 17 а пропадиенил - 3 - оксистероидах формулы которые бы получали разложением соответствующих оснований Мяншиса.

Согласно предлагаемому взобрегенню разработан способ получения Д7а - пропадаенил - 3 -(жсжстерсмдов после того, как подвертли разлояжншо соответстаукшдйе основания Манниха, в результате чего получены новые соещшения с высокой физиологической активностью

Предлагаемый одособ отличается тем, что, приме вив известный прием к стероидным соединениям, содержащим ацетиленсшую сжязь и являюпдамся основаниями Манниха, получены новые соединения, обладающее ценнылй свойствами и относящиеся к классу 17 в - пропадиеюш - 3 - оксистероидов.

В соответствии с изобретением описываемся способ получения стероидных соединеннй формулы I

ОН (---CH-C-CHj

R

НО

где R означает метил, этил или н пропил н 3 оксигруппа может находиться как .в а -, так и в jS положении, заключающийся в том, что соединения формулы 11

т

Ф/RI la

-CeC-CHj-li-Rj3r l

но

где R имеет вышеуказанное значение; Я и R2 одинаковы или различны н означают каждый алкильную группу с 1-3 углеродными атрмамя. или RI и RI вместе с атомом азота образуют пирроли ДИНО-, пиперидино- или гомопш1е{ждиногруппу; RS означает алкильную группу с 1-3 углеродными атомами и X означает анионный мэюеральной кислоты, за исключением ионафтори|ф, или анионный остаток алкилсульфоновой кислоты или анионный остаток ароматической сульфонсюой Ю1слоты и 3 оксигрупла может находиться как в а-, так ив |3- положении, обрабатывают соединением, содержаUBIM источник гидрид-иона и имеющим формулу 11) YW, где М - огначает алюминий, галлий, или бор У означает ион щелочного шш щелочноземельного металла и Wi, Wj и W) одинаковы или различны и означают каждый водород, алкшь, алкокси- шш алкоксиалкоксигруплу, причем алкил- илиалкилемоаые остатки имеют каждый до б углеродных атомов, или соединением формулы IV Wj-M-H где М имеет вышеуказанное значение и W4 и W5 одинаковы или различны и означают каждый водород или алкильную группу с 1-6 углеродными атомами в инертной орпшической среде. По изобретению в качестве исто ашков гидрид-ионов применяют предпочтительно лнтийашомииийгидрид. литийборгндртщ, шгтийгаллийпцфид, магнийалюминийгидрид. литийдинзобупиметилалюми1шйгидрид, литийтриметоксиалюмишйгидрид, диэтнлaлю вIШiйп{дpид, дибсфак и натрий (диметоксизтокси) - алюкшяийпифяд. в частности литнйалюминийгидрид. В качестве органической среды используют предаочтительно апротонный улепарлпль, например циклические или ациклические простые эф1фы, частности дизтиловьш зфир, тетрагидрофуран или даоксан, и ароматические растворители, например бензол, толуол, или пиридин, или смеси зтих растворителей, в частности пиридин или тетрагидрофуран или их смеси. Температура реакции может находнпся в интервале от -40 до 80° С, предпочтительно в интервале -МО и f50°C, и реакцию проводят в условиях, исключающих влажность. Методика получения исхооных сое19ше1ШЙ фор мулы 11 описана в примерах. Комнатная температура оэнач«ет температуру от 20 до 30° С Пример. 17а-Пропадиенилзстра 4,9 - диеи 3 17|}-мЗЛ 17Э-ДИГЛ. А. Смесь Та эткннлэстра - 4,9 - диен - За, 17/3 и- 3/3, 17/3- диолов. 225 г 17а - зтинилэстра - 4,9 - диен - ол - 3 - она и 4500 мл оухого метанола вносят в колбу и к полученной смеси прибавляют при перемешиании при комнатной температуре в течение 3 час 0 г натрийборгидрида мелкими порциями. Перемешиание продолжают после окончания прибавления в теeirje еще 1 час. После этого прибавляют к смеси осторожно 500 мл воды,и смесь испаряют в вакууме при 40° С до объема примерно 2000 мл. Концентрированную смесь вносят в смесь 4000 мл насыщенного водного раствора хлористого натрия и 400 мл воды. При зтом осаждается масло, которое неоднократной экстракцией метиленхлоридом переводят в раствор. Объединенные растворы мешленхлорнда про1««ывают насыщенным водным раствором хло1жстого натрия, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и после зтого испаряют. При зтом получают в остатке маслянистую смесь, состоящею из 17а - этинилзстра - 4,9 - диен - За, 17Д - днола и 17а4 -зтинйлзстра - 4,9 - диен - 3, 17 - диола. Б. 17а - Диметиламинопропишшзстра - 4,9 -диен - За, 17 - и - ЗД, 17)3 - диолы. 236 г смеси 17а - этинилэстра - 4,9 - диен - За, 17Д - и - Зр, 17 - диолов, 2250 мл я - диоксана, 225 мл димeтилa шнoмeтaнoлa, 3,75 г хлортстой меди и 135 мл ледяной уксусной кислоты вносят в колбу и смесь перемешивают при 50° С в течение 1,5 час. После зтого отгоняют 1300 мл и . - дноссата в вакууме при 50° С. Остаток вносят в смесь, состоящую из 6000 мл насыщенного водного раствора хлористого натрия и 2000 мл воды. К этой смеси прибавляют раствор 165 г безводного кар-, боната калия в 1000 мл воды. Полуюииую смеп неоднократно экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные экстракты метилешиюрида прсмывают два раза насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат над безводным сульфатом натртя и испаряют примерйО до 3000мл. Упаренный раствор обрабатьтают древесным углем и после этого отфильтровьшают. Фильтрат испаряют. Остающийся в остатке от выпаривания л -даоксан удаляют в глубоком вакууме. Получают в остатке масло, представляющее собсш смесь из 17а -диметиламинся рся1июшзстра - 4,9 - даен - За, 170 и - 3, 17 - диолов. В. 17а - ДиметиламинопропиниЛзстра - 4,9 -диен - За, 17 - и 3, 17 - диолметнлйодиды. 265 г смеси 17а-даметш1аминопрсшинилэстра-4,9-днен-Зо, 17 и-30,17|}-даолов и 2650 мл ацетона вносит в сосуд и к смеси после этого прибавляют 265 мл .метялйодида по каплям при перемешивании в течение примерно 0,5 час. При этом образуются кристаллы солей метилйодида. После окончания 1фибавления метилйодида смесь перемешивают еще в