Способ получения -феноксиалкилпенициллина Советский патент 1975 года по МПК C07D99/14 

1

Изобретение касается получения 0( Цю; ноксиалкилпенициллина.

i Известны способы получения 0( -феIноксиалкилпенициллина:путем ацилирования j аминогруппы 6 аминопеницил; новой кис- лоты хлорангидридом или ангидридом 0( -феноксиалкилкарбоновой кислоты, или смешанным ангидридом карбоновой и дру- ;гой кислоты, ИЛИ бзидом кэрбоновой кисло

ты или /1-нитрофениловым эфиром Карбо;новой кислоты.

Однако при проведении этих реакций ;необходи1у1 строгий контроль за рН среды, j целевой гфодукт выделяется тяжело, при ISTOM выходы продукта не превышают 29.42 j Для увеличения выхода и чистоты получаемых продуктов предложен способ по. лучения Ot -феноксиалкилпенициллнна общей формулы..

О - С - СО

/ R, «2

$ /

NH - СН-СНС - СН,

С - СООН ,

ОС

N где R - алкил, циклоалкил, арил, замешенный арил, аралхил,. замещенный аралкил. или фенилалкенил; Af - фенил, феноксиалкил или замешенный фенил Г и R 1 имеют . указанные значения. Реаквик) адилирования 6-аминопенициллаковой кислоты W , N -диацилсоединенр ем формулы 2 проводят предпочтительно в среде растворителя типа диметилформамид тетрагидрофурана, диоксана или метил- изобутилкетона .при комнатной температуре причем желателен 1,5 2- кратный (в молях избыток N , N -диацилсоединения по срав нению с б-аминопенициллановой .кислотой. Последняя может быть введена в реакцию в свободном виде или в виде солей металлов, например калиевой или натриевой соли, солей ,третичных органических; аминов напрймё р с6 триэтиламина, пиридина или димет1Шанилийа При ацйлировашга, помимо 0( - еноксйал 1шлпенициллина (1), в качестве побочного -продукта получают N ««замешенный бен« ;аамид формулы . Af -СОМ HR , где At и R имеют указанные зйачення, ко™ :торый затем используют для получения :1N , N -диацилсоединения (2). Целевой - ноксиалкилпенициллин (1), находя- ишйся В реакционной среде в виде свобод. ной кислоты или ее соли выделяют в чи. стом виде обычным способом с вьгходом . Применимы IB качестве исходных продуктов N , W -диацилсоединения получа- ют при реакции 0( Ц)еноксиалкилкарбоновой кислоты обшей формулы. /Л-о.с /Л имеют указанные зна« с соединением формулы А г -С Г где Af и К имеют те же значения, что и в формуле 2,Пример 1. Получение N -фенрксипропионил- N -бензоия- -феНи этиламина. К 16,6 г (О,1 моля) о; -феноксипро-. Ьионовой кислоты приливают 150 мл безводного тетрагидрофурана,- после чего по каплям в смесь при непрерывном перемешивании подают 14,О (О,1 моля) триэтил амина, при этом 0( -феноксипропионовая кислота переходит в раствор s виде соли триэтиламина. В полученный раствор, непрерывно перемешиваемый и охлаждаемый льдом, вводят по каплям раствор 0,09 молей маслянистого хлористого fj .б -фенилэтилбензимида в безводном тетрагидрофураме (50 мл). Когда охлаждение устраняют и раствор приобретает комнатную температуру, его перемешивают в течение 3 час. Выпавший в осадок хлоргидрат триэтиламина отфильтровывают, а фильтрат концентрируют. Затем концентрат растворя ют в 2 00 мл серного эфира и для удаления из него непрореагировавших триэтил- амина и 0( феноксипропионовой кислоты последовательно прюмьшают 1ОО мл 0,2 Но раствора соляной кислоты (дважр ды), 10О мл 0,5 н. водного раствора кислого углекислого натрия (дважды) и 1 СО мл воды (дважды), Указанный раср« ;Вор в серном эфире сушат безводным ;сульфатом натрия, а затем диэтиловый эфир перегоняют. К полученному после перегонки продукту приливают петролейный эфир, получают (в виде кристаллов) W « (У феноксипрош1онил N -бензоил- :--фенилэтиламин. Выход продукта 29,2- г, что составляет из расчета на С - феноксипропионовую кислоту; т, roi. 68,,70,5°С. J Вычислено, %: С 77,19 Н 6,21; % Найдено, %: С 77,45; Н 6,2О; N 3,63.R« для тонкослойной хроматограммы на свдикагеле (/..проявлявший . раствори- тель бензол: этиловый эфир уксусной кислоты 2О:1) О,8О. П р и м е р 2. Получ.ение N - О «феноксипрояионил- N fl -метоксибензо. иламина, Заменяя, хлористый Н - и -фенилэтилбензимид, упомянутый в примере 1, нахлористый N бензил- п -метоксибензимид, а в остальном следуя той же, что i и в примере 1, методике, получают маслянистый W С( -феноксипропионил- М , «, метоксибензоилбензиламин с выходом 36,2. г (93,0%)., : ft. ДЛЯ ТОНКОСЛОЙНОЙ хроматограммы на силикагеле (проявляющийрастворитель-; ёензол: этиловый эфир уксусной кислоты 25:1) 0,57. . Изменяя значения A , R , R и : ° , аналогичным образом получают . N , N -диацилсоединения обшей формулы 2,. используемые при осуществлении предло- женного способа и приведенные в табл..

-(СН)2-СНз

сн

сн.

-(сн2)з-снз -(сн)-си

сн.

-(СН2)д-СНз

сн.

Н

Таблица 1.

Дг

О /

-{у,,

-(СН2)д-СНз

з

Н

НСН,

.(сн2)з-снз

Н сн.

сн.

сн

N02

-оси,

С1

-Н2-О

СН, 2-0

СН,

2-0

СН

-СН СН

СН, 2 2

-СН .

СН.

-сн.

СН, -сн

сн.

Таблица 2

З-осн,

С1

3

,

- УОСНЗ /Vci

сн.

Н

Продолжение табл.2

N0,

-СН

CHi

О

/

сн.

сн.

сн.

сн

3

N4 Л

J/ Л

сн,

Таблица 3.

СН

-«2- 2-О

сн -сн

.- /

.-nQbCl

з

сн

о С1

. N S N Дд-ацилсоединения формулы 2 ; являются новыми собдинениями вещесТ I вами нейтральными и без запаха( отлича- |ющимися устойчивостью по отношению к; I воде. Обычно данные соединения не раст;ВОрИМЫ в водных ШОЛОЧНЬТХ И КИСЛОТНЫХ

I растворах, но растворимы в большинстве I обычных органических растворителях. Не ; которые диацилсоединения получают в виде j кристаллов, Но большинство из них являютi ся маслянистыми продуктами. При приме. i нении маслянистых соединений нет необхо- I димости их выделять,, и в рейкции с 6-. , минопенициллановой кислотой они могут |быть использованы в зл.-де маслянистого I продукта.

При взаимодействии указанных N , W -диацилсоединений (2) с 6-аминопенинил глановой кислотой получают (X -фенокси- алкилпенициллин обшей формулы 1,

П р и м е р 3, Получение соли калия И« б оксиэтилпенишгллина.

Пользуясь той же,, что. н в гримере 1, I методикой, приготавливаг-от жидкую реак- :ционную смесЬс Затем к этой хидкости при встряхивании добавляют метйпйзобутйлке iTOH и доводят рН водного раствора, кото рьл8 впоследствии отделяют з виде нижнего ; cлoЯJ примерно до 2., Верхний слой органи ;ческого растворителя промьшают водой, после чего к водному раствору, накаппива- :ющемуся в виде нижнего слоя, прил:шают :йодный 0,5 н„ раствор бикарбоната натрия в количестве, достаточном для нейтрализа™. ции нижнего слой, В результате в НЕЖНИЙ слой (водный раствор) переходит только

И -фекоксиэталпенициллин. I Затем при ПОМОЩР; соляной кислоты i устанавливают ккспук реакцию |(рН 2) дан« JHoro раствора и осуществляют экстракцию «метилизобутилкетоноМс, Безводным серно:кислым натрием экстракт сушат и к нему приливают раствор 2 этилгексанат калия в абсолютном бутаноле, в результате чего

выпадает в осадок калиевая соль фенокс --.1 тилпенициллина. Твердыйосадок отфилыро 1вывают, промйвают в изопропаноле и су,шат при. пониженном давлениИо калиевую соль Cf -феноксиэтилпеницилли- .:на с f, пл. 218-220°С и выходом 1,34 :.(76,5%). Продукт хорошо растворим s |воде. По данным анализа ИК-спектра уста новлено, что он обладает структзфой у9 - :-лактама,о

П р и м е р 4. Получение N , Ы -.ди -феноксипропилпенициллина из

N S N i-A : - « феноксибутирил- (1 -толу идина,

; Готовят реакционную смесь, добавляя IK 5 мл диметилформамида 1,О8 г (5 моль) 6-аминопенициллановой кислоты, 1,4 мЛ i :(10 ммоль) триэтиламина и 3,99 г (10 ммоль) маслянистого N N -«ди- -фе|ноксибутирил. я -толуидина. Данную смесь выдерживают при комнатной температуре |24 часа,, затем в нее вводят 25 мл метилизобутилкетона и при(встряхивании До;водят рН водного раствора, который при разделении образует нижний слой, пример- JHO до 2 с помощью нормального раствора . 1СОЛЯНОЙ кислоты. После промывки «водой ;верхнего слоя органического растворителя . I вводят 0,5 н. водный раствор двууглекиоь, лого натрия в количестве, необходимом для нейтрализации нижнего слор (водного раст iBopa), при этом нейтрализуемый раствор (встряхивают, В результате подобной опера ции в нижний слой переводят лишь С (ноксипропилпенициллин. Затем в указанный pactBop вводят соляную кислоту, доводя :рН раствора примерно до двух , и aKC.TparH- |руют метилизобутилкетоном. Экстракт под вергают обработке аналогично примеру 2f в результате калиевую соль Cf - ; 4бноксипропилпенициллина с т. ..-пл. il97°C и выходом 1,42 г (68,0%), При анализе ИК спектра данного продукта уста, нбвлено наличие в нем стрз ктурыи