Способ выделения -кето-2-дибензофуранмасляной кислоты Советский патент 1976 года по МПК C07D307/91 

1

Изобретение относится к новому способу выделения 7 кето - 2 дибензофуранмасляной кислоты формуль о -COCHjCHjCOOH

Это соединение обладает ценными физиологическими активными свойствами.

Известен способ получения смеси у кето - 2 дибензофуранмасляной и у кето - 3 - дибензофуранмасляной кислот взаимодействием дибензофуран с ангидридом янтарной кислоты в среде тетрагадрофурана и нитробензола в присутствии хлористого алюминия .при О-5° С. Считалось, что полученным продуктом является у - кето - 2 - дибензофуранмаслянная кислота. Однако оказалось, что продукт содержит два изомера -у - кето - 2- дибензофуранмаслянную кислоту (80 вес. %) я у кето - 3 дибензофуранмасляную кислоту, причем у - кето 2 - дибензофуранмасля1 я кислота обладает значительно большей физиологической активностью, чем второй изомер. Разделение этих изомеров затруднено из-за олизкого значения их физико-химических констант.

Цель изобретения - вьщеление 7 - кето - 2

дибейзофуранмасляной кислоты из смеси ее с 7 кето - 3 - дибензофуранмасляной кислотой.

Способ выделения основан на известном в органической химии принципе разделения смеси струкIтурно-изомерных КИСЛОТ превращением их в сложные эфиры низших алканов с последующим разделением смеси этих СЛОЖНЫХ эфиров и последующим гидролизом зфира нужного изомера.

Предложенный способ заключается в том, чю смесь 7 кето - 2 - дибензофуранмасляной кислоты и 7 - кето - 3 - дибензофуранмасляной кислоты подвергают зтерификации действием низшего алканола, например метанола, в присутствии кислотного катализатора, например соляной кислоты, полученную смесь низишх алкиловых эфиров у - кето - 2 Дибензофуранмасляной кислоты и 7 - кето - 3 дибензофуранмасляной кислоты разделяют, полученный низишй алкиловый эфир у - кето - 2 дибензофуранмасляной кислоты подвергают гидролизу с последующим вьщелением целевого нродукта известными приемами.

Получают 7 - - 2 - дибензофуранмасляную кислоту со степенью чистоты более 99%.

Этерификацию смеси кислот проводят низшим алканолом, например метанолом, этанолом, н-пропанолом, н - бутанолом, в присутствии подходящего кислого катализатора, например соляной серной, хлорной кислоты, эфирата трехфтористого Сора и им подобных.

Предпочтительно процесс проводят с метаНОЛОМ.

Температура и продолжительность реакции этерификации зависят от катализатора и низшего алканола, используемого в реакции. Предпочтительно проводят реакцию при температуре от 20° С до точки кшгения смеси в течение 15 мин - 24ч.

При. зтерификации растворяют смесь кислот в 10-25 ч метанола, и добавляют концентрированную соляную кислоту (1/10 - 1/8 объема на вес смеси кислот).

Смесь низших алкиловых эфиров разделяют, например, фракционной кристаллизацией. Г створителем для фракционной кристаллизации смеси эфиров являются ароматические углеводороды, например толуол, бензол или о - ксилол; сложные эфиры, напр1мер этилацетат, метилпропионат или бутилацетат; Ш1зшие галогензамещенные углеводороды, например хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорзтилен; другие инертные растворители, например низшие алканолы, такие как метаНОЛ или этанол; низшие алифатические кетоны, например ацетон ивд метилэтилкетон,.диметилсульфоксид, N,N - д 1метилформамид и ацетонитрил. Предпочтительно используют толуол .или метанол;

При кристаллизации берут 5-10 %-ный (вес/объем) раствор смеси эфиров в одном из названных растворителей. При охлаждении раствора преимущественно кристаллизуется эфир j кето -2 - дибензофуранмасляной кислоты.

Выбор температуры нагревания и охлаждения зависит от многих факторов, например от точки кипения растворителя, растворимости смеси, температуры охлаждающей 6aim. Например, в случае использования толуола в качестве растворителя смесь.Ьфиров (5-10%, вес/объем) и толуола можня нагреть до температуры от 40° С до точки кипения толуола (111° С), а затем охладить до температуры ниже 40° С, разность температур достаточна для высокого выхода кристаллов. Кристаллизующуюся смесь оставляют при низкой температуре до окончания кристаллизации, обычно 15 мин - 1 ч.

Кристаллы отделяют от полученной смеси, например, фильтрованием.

Смесь низкоалкиловых, эфиров можно разделить также хроматографически. Для этой-цели можно использовать несколько типов абсорбентов. Подходящими абсорбентами являются силикагельил окись алюминия, хотя можно использовать и другие соединения алюминия. В качестве элюента можно применять целый ряд растворителей, например метилендихлорид-эфир, гексан-метанол или бензол-хлороформ Предпочтительно используют последнюю систему на силикагеле. В этом случае смесь эфиров загружают в колонку с бензолом или смесью бензол-хлороформ (10:1). Путем ступенчатого изменения соотношения бензола и хлороформа до 1:1 сначала вымьшается из колонки низкоалкильный эфир у кето - 2 - дибензофуранмасляной кислоты, затем выходит смесь низкоалкильных эфиров f - кето - 2- дибензофуранмасляной кислоты и ее изомера, а в конце низкоалкильный эфир 7 кето - 3 - дибензофуранмасляной кислоты. Последующее концентрирование элюента, содержащего низкоалкильный зфир 7 кето - 2 - дибензофуранмасляной кислоты, позволяет легко вьщелить эфир. Также получают и зфир 7 - кето - 3 - дибензофуранмасляной кислоты.

В качестве гидролизующего агента используют основание. Гидролиз осуществляют в присутствии достаточного количества воды с подасислением реакционной смеси. Кроме щелочного гищзолиза можно также .применять кислотный гирроЯиз и гидролиз в других условиях, например обработку йодидом лития в колидине по известному способу.

В условиях основного гидролиза низкоалкильньш эфир подвергают действию сильного основания, например гидрооксида натрия или калия, в присутствии достаточного количества воды с целью эффективного проведения гидролиза эфира. Ги фолиз проводят в среде подходящего растворителя, например метанола или этанола. Температуру реакционной смеси поддерживают в пределах от 25° С до температуры кипения во время протекания гидролиза. Обычно продолжительность гидролиза 10 мин - 6 ч. Затем реакционную смесь подкисляют, напри мер уксусной, соляной, серной кислотой для получения твердой кислоты.

В условиях кислого гидролиза реакционную смесь смешивают с раствором гидролизующего агента, в качестве которого используют органическую или неорганическую кислоту, например трифторуксусную п- толуолсульфокислоту, соляную, бромистоводородную, ЙОДИСТОЕ одородную, серную, фосфорную кислоту при температуре от 60° С, желательно от 90° С, до чки кипения смеси. Для гидролиза требуется обычно 5-24ч.

Подходящими растворителями для кислот являются вода, уксусная кислота, водные спирты и им подобные. В случае кислотного гищ)олиза сразу же получают необходимую кислоту. Если необходимо, реакдио1шую смесь можно разбавить водой для образования осадка.

Подобным образом получают 7-кето-З дибензофуранмасляную кислоту.

Предлагаемым способом можно получить 7 -кето - 2 - дибензофураимасляную кислоту со степенью чистоты, по крайней мере 95 %, обычно выше 99 %.

Пример.7- Кето - 2 - дибензофуранмасляная ьгислота и 7 кето - 3 - дибензофуранмасляная кислота.

Смесь кислот приготовляют по известному методу. Смесь 50 кг дибензофурана в 200 л метиленхлорида обрабатывают при перемешивании 20 кг янтарного ангидрида. Полученную суспензию охлаждают до 5° С и к ней добавляют в течение 3 ч 54 кг безводного хлористого алюминия при 5-8°С. Смесь перемешивают при 24° С в течение 20 ч. Затем смесь охлаждают холодной смесью 300 л 30 %-ной соляной кислоты и 300 л ледяной водной взвеси. Полученный осадок отделян т и промьшают водой. Влажный осадок растворяют в 200 л воды, содержащей 24 кг 45 %-ной водной гидроокиси калия. Раствор промьшают этилацетатом (сначала 60 л, затем 40 л). К водной щелочной фазе добавляют 4 кг древесного угля и смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Древесный Зтоль удаляют фильтрованием через кизельгзф. Осадок промывают водой. Фильтрат и промьгеание воды доводят до рН 4,5 ледяной уксусной кислотой (требуется 42 л). Осадок собирают и промывают водой. Высущенное твердое вещество (т.пл. 182-184°С) растворяют в 700л изопропанола при нагревании до 80° С и горячий раствор очищают путем фильтрации через кизельгур. Осадок промывают 50 л горячего изопропанола. Фильтрат и промывную жидкость объединяют, концентрируют при пониженном давлении до 240л, концентрат охлаждают до 10° С и перемешивают при этой температуре в течение ночи. Выпавщие кристаллы отделяют при фильтровании, промывают изопропанолом и сушат в вакуумной печи при 60° С в течение 40 ч. Получают смесь изомерных кислот в отнОщении 9:1 (вес/вес). Соотношение изомерных кислот в конечной смеси определяют газожидкостной хроматографией соответствующих метиловых эфиров (см. пример 2). Например, изомерные эфиры разделяют при использовании колодки длиной 12 футов (3 м 66 см) и диаметром 2,8 мм (15 % Se 30 на GCQ размером 80-100 меш, т.е. 15% диметилполисилоксана на прокаленном промытом кислотой и растворителем кизельгуре) .при 255°С и скорости газа 30 мл/мин. П р и м е р 2. Метиловый эфир 7 кето - 2 -дибензофуранмасляной кислоты. Смесь 43,2 кг кислот, полученных по способу примера 1, 1050л метанола и 5,4 л соляной кислоты нагревают до температуры кипения в течение 25 мин, а затем кипятят в течение 1 ч. Анализ реакционой смеси при помощи тонкослойной хроматографии (SiO2,бензол) с использованием серной кислоты показал, что этерификация закапчивается через 30 мин после начала кипения. Полученный раствор охлаждают. Отделяют вьтавщие кристаллы (сухой вес около 42,5 кг), которые не высушивают, а растворяют в 400 л толуола при нагревании до 90°С. Растворзатемохлаждаютпри мед ленном перемеимвании до 28°Св течение 6 ч. Кристаллы отделяют. Газожидкостная хроматография (см. пример 1) показала, что метиловый эфир 7 -кето-3-дибензофуранмасляной кислоты находится в незначительном количестве (менее 1%). Минуя осущку, эти кристаллы растворяют в 55 л толуола при нагревании до 90° С, а затем раствор охлаждают до 0° С при медленном перемешивании. Кристаллы отделяют фильтрованием, пр.омывают Юл толуола и сушат при 65°С при пониженном давлении. В результате получают очищенные беспэетные кристаллы, т.пл. 118,5-119° С. Аналогично при замене метанола эквивалентным количеством этанола или н-пропанола получают этиловый и пропиловый. эфиры 7 кето - 2 дибензофуранмасляной кислоты. Это соединение можно также получить этим же способом, но заменив толуол бензолом, этилацетатом или метанолом. Примерз. Получение очищенной 7 - кето - 2 дибензофуранмасляной кислоты. Смесь 51,4 кг метилового эфира 7 кето - 2 дибензофуранмасляной кислоты, т.пп. 118-П9°С, полученного по способу примера 2 или 4, 210л воды, 52л метанола и раствор 10,6 кг гидроокиси натрия в 10 л воды перемещивают при 75-77°С в течение 75 мин, охлаждают до 40°С, рН доводят до 2,2 при помощи соляной кислоты. Белую кристаллическую суспензию охлаждают до 30° С, осадок отделяют фильтрованием, промывают при перемешивании 300 л воды, затем опять фильтруют, промывают на фильтре водой и сушат в вакуумной печи при 75°С в течение 48ч. Смесь высушенной кислоты (56,7 кг) и 1500 л ацетона кипятят в:.течение 1 ч. Мутный раствор фильтруют через %магу, бледно-желтый фильтрат концентрируют до .объема 280 л. Осггаток охлаждают до -5° С, кристаллы отделяют фильтрованием, промьшают на фильтрате 40 л холодного ацетона (-5°С) и сушат в вакуумной печи-при 45°С в течение 12ч. Получают очищенную j кето - 2 дибензофуранмаспяную кислоту, т.пл. 189-190° С (степень чистоты более 99 %). По данному методу при замене метилового эфира 7 - кето - 2 - дибешофуранмасляной кислоты эквивалентным количеством метилового эфира 7 кето - 3 - дибекзофуранмасляной кислоты получают 7 - кето - 3 - дибензофуранмасляную кислоту, Т.ПЛ. 208-2lbC после перекристаллизации из. этанола. Это соединение также получают по данрому способу, заменив метиловый эфир 7 - кето - 2 - . дабензофуранмасляной кислоты соответствующим этиловым или пропиловым эфиром этой кислоты. Пример 4. в том случае, если вьшаваше из реакционной смеот кристаллы сушат, получают модификацию методики примера 2. После получения сухих кристаллов смесь метиловых эфиров обеих кислот (10,00 г) растворяют в 300 мл бензола и заливают в колойку с 500 г силИкагеяя. После промьшки колонки бензолом проводят элюирование 800 мл смеси бензол-хлороформ (10:1), затем бензол-хлороформ (1:1) и получают очищенный метиловый эфир 7 кето - 2 - дибензофуранмасляной кислоты, описанный в примере 2. Затем выходит фракция, содержащая смесь

метиловых эфиров изомерных кислот, а в конце получают чистый метиловый эфир - кето 3 -дибензофуранмасляной кислоты, т.пл. 106-108° С после перекристаллизации из бензола.

Такие же результаты получают при мменвг силикагеля нейтральной окисью алюминия.

Формула изобретения

..

1. Способ вьщеления 7 - кето - 2 дибензофуранмасляной кислоты формулы и

COCHjCHnCOOH

из ее смеси с у - кето - 3 - дибенз 5фуранмасляной кислотой, отличающийся тем, что смесь кислот подвергают этерифшсации низишм алканолоМ) например метанолом, в присутствии кислсяного катализатора, например соляной кислоть, получен1ную смесь низших алкиловых эфиров j кето - 2 абензофуранмасляной кислоты и у - кето - 3

-дибензофуранмасляной кислоты разделяют с последующим гидролизом низщего алкилового эфира 7 к«те - 2 дибензофуранмасляной кислОТй и выдёлением целевого продукта известными приемами.

2. Способ до п. 1,отличающийся тем, что низший алкиловый эфир 7 кето - 2 - дибензофуранмасляной кислоты выделяют из смеси эфиров хроматографией на сшшкагеле или нейтральной окиси алюминия.

. .3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что низщий алкиловый эфир 7 кето - 2 - дибензофуранмасляной кислоты выделяют из смеси эфиров фракцшмшой кристаллизацией-из раств ителя, например тодуола или метанола.

4. Qioco6 по п. 1,отличающийся тем, что гидролиз проводят в присутствии основания, например гидроокиси натрия или калия.