Способ получения производных пирроло (3,4-в) пиразина или их солей Советский патент 1977 года по МПК C07D487/04 A61K31/4985 

теля, например диметипформамида, при минус 1О- плюс 50 С, предпочтительно при минус 10-плюс 20°С. Производные пирроло С3,4-Ь пиразина обше формулы 2 можно получить частичным вое- становлением имида обшей формулы 4 где А имеет приведенные значения. Восстановление осуществляют обычно при помощи борг-идрида щелочного металла в вод но-органическом растворе. ilOBbie соединения Формулы 1 Ложло подвергнуть очистке физическими методами (напри ме;г дистялпяцией, кристалпнзацией, хроматографированием) или химическими (обзазование сопей, кристаллизация с разложением в щелочной среде; при этих операциях природа аниона сили безразлична, единственное ус ловие, чтобы легко и четко кристаллизо валась ;. Соедине1.1.;.я общей формулы 1 можно пре вратить в соли кислст ллвестным образом. Соли vjonKo пг:лучить взаимодействием ук занных соаД;-.:-:е(1ий с кислотами в соответств Ю-ием раотвооигеле. В качестве органических растворителей используют, например, спирты эфиры, кетоны ЕЛИ хпорированные растворите ЛИ: Образующаяся соль выпадает в осадок после упаривания раствора, ее отделяэот фйльтрапией или декантацией. В качестве солей могут быть упомянуты соли минеральных кислот (например, хлоргидраты, сульфаты, нитраты, фосфаты или оргаигических (например, ацетаты, пропионаты, сукиинаты, бензоаты. фумараты, малеаты, тартраты, теафиллинацетаты, салицила ты, фсналфталеинаты, метилен-бис /Ъ -окси- нафтоаты) или замащенкых произвог.ных эти кислот. Г р и м ер 1. К суспоноии 2,4 г гид ряда матрия, покрытог-о 50% минералычого масла, в 60 мл безводного диметнлформамкда приливают раствоо 12 г 6-(Б-хлориг-фкдиг; 2 / 5-окси-7-оксо-5,6-дигидропирроло - 3,4.-bJ пираз-гна в 360 мл безводного диметилфсрмами-ца, поддерживая темперагуру около минус 10 С. По оконнанш; т-азовыделе ния добаа;яют раствор 8., I. г 1-хлоркарбоиил-4-метилииперазина в 20 мл безводного диметилформамида, поддерживая температуру около минус , Смесь перемещквают еще 3 ч-ас, предоставляя реакцконяой смеси постепенно нагреваться до 20 С, затем выливают ее в 1540 мл ледяной воды. Выде- лившийся продукт отфильтровывают, промывают 150 мл воды, затем 10О мл изопропила. После сушки получсиот 1.,Ь г вещества, т. пл. 140 С, растворимого в 600 мл этиланетата. Получентгый раствор фильтруют через 250 г силикагеля в колонке диаметром 4,2 см. Эпюируют 3200 л этилапетата, затем 40О мл смеси этилаиетата/метанола (19:1 по объему/. Eice эти элюаты отбрасывают. Затем элюируют ВООмп смеси этилацетата/метанола (9:1 по объему А, затем 800 мл смеси этилацетата/метатюла (4:1 по объему. Эти элюаты объединяют к упариваю досуха под вакуумом, ют 11,8 г вещества, т. пл. 170 С. При перекристаллизации из 190 мл смеси яцетонитрила/окиси изопропила (1:1 по объему) иалучают 8,3 г. 6-(5-хпор11ирг;дил 2 -.5 Карб о iHffl оке и- (4-метил пйпер ази кап- 1) 7- , о-5,6 дигидропирроло СЗ,4-Ь Тпиразин;. т. пч. 178°С. Найдено,%: С 52,45; Н 4,6; IxfL-..G. Вычислен о, %: С 5 2,5 2; Г 4,4 1; K. 2 1.6 6.-.(5-Хлорпиридил-2 }-5-0|1СИ- --о: ---5,6-дигидропирролоГ3.4-ЙГ11:фа- ;1Н .-:м::с-. получить, внеся при иэр т-лэливанки и живая температуру около 1 1,-,-3 рида калия в суспензию 12 г 6-, дил-2 /-5,7-дипксо-5,6-дигидроп)- : .-i3Jпиразина в 120 мл CMec:i диок/;.. дои (.19:. по объему/. Посг.ле 6 мин uepo.i шиванкч реакционную смесь аь;лиВ-;|07 в 600 мл воды, затем нейтрализую- 6 .-Л уксусной кислоты. Вь криствлли:- за;й; ийс, продукт отфильтровывают, затем оомывают 30 мл воды. После сущки получй.гот 8,5 г вещества, т. пл. 245 С, котор;,.- с;-..; n(.i: руют в 80 мл хлороформа. Поспс ..О мип перемеишвания при 2О С отфи1:ьтглу. аак-т нерастворимые вея1ества, затем noOvfbip.sKVT ЗО мл хлороформа. После суткч получа, 7,7 г 6- (5- слорпиридил-2}-.5-оксМ-7-jKCQ-5,6-дигидропирроло 3,4-Ь пирази:-а, т. пл. 242°С. 6- (5-Хлорпиридил-2 )-5,,-диоксо-5,6-дигидропирроло 3,4 Ь пиразин можно Пч- лучит:-.. постепеннымн нагреванием до Tt i-iepa г,::;.,. кипения (с обратным холодильником/ с,: сг/е-тзии 100 г 3.-карба;.лО11л-(5--х.орпирк,и ч-2/шгразинкарбоноБОЙ-2 кислоты ь 5ОСм::Л -r-ropuf,того тионила. По окончании гаооЕ.иделетп я полученный раствор упаривают дислха :тс;; вакуумом. Полученный остаток обрабатывают 250 ;.:.; эфира ч отфильтровывают от нерастворилшегося вещества. После сущЮ получают 9.1 г вен-ептьа, т. пл. 236 С, которь5е суспендлруют Б 910 мл воды и 3800 ы;: хлороформа. Поспе 1 час перемешивания при температуре около 20 С отфильтровывают небольшое количест-