Способ получения производных изоиндолина или их солей Советский патент 1976 года по МПК C07D209/44 

1

Изобретение относится к способу получения новых производных изоиндолина, которые обладают высокой биологической активностью и могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Использование известной в органической химии реакции взаимодействия алкилгалогенидов с аминами применительно к алкилгалогенидам изоиндолинового ряда привело к получению новых производных изоиндолина общей формулы

N-AP (I)

Sa

где Аг - фенил или пиридил, которые могут быть замещены одним или двумя атомами или радикалами, одинаковыми или различными, выбираемыми среди атомов галогена или алкильных радикалов с 1-4 атомами углерода, алкоксильных радикалов с 1-4 атомами углерода, циано- или трифторметила;

Т - прямой или разветвленный алкилен с 2-6 атомами углерода;

Е1иК2-одинаковые или различные и представляют водород или прямой, или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода.

Предложенный способ получения производных изоиндолина общей формулы (I) или их солей заключается в том, что соединение общей формулы

10

0-T-Z

15

где Аг и Т имеют вышеуказанные значения:

Z - галоид,

подвергают взаимодействию с амином общей формулы

/R

HIJ

к,

где RI и R2 имеют вышеуказанные значения, при нагревании, предпочтительно при 120- 140°С, в среде инертного органического растворителя, например толуола, или без нрго с

последующим выделением целевого продукта в свободиом виде или в виде соли.

Полученные целевые нродукты общей формулы (I) можно очищать физическими методами (такими, как перегонка, кристаллизация, хроматография) или химическими методами (такими, как образование солей, кристаллизация последних, затем разложение в щелочной среде; при этих операциях природа аниона соли безразлична, единственным условием является то, чтобы соль хорошо определялась и легко кристаллизовалась).

Соли производных изоиндолина общей формулы (I) можно получать взаимодействием соединений с кислотой в соответствующих растворителях; в качестве органических растворителей используют, например, спирты, кетоны, простые эфиры или хлорированные растворители; полученную соль осаждают после возможного концентрирования ее раствора и отделяют фильтрованием или декантацией. В качестве примеров солей можно назвать соли минеральных кислот (такие, как хлоргидраты, сульфаты, нитраты, фосфаты) или органических кислот (такие, как ацетаты, пропионаты, сукцинаты, бензоаты, фумараты, малеаты, тартраты, теофиллинацетаты, салицилаты, фенолфталинаты, метилен-бис-р-оксинафтоаты).

Пример 1. Пагревают в автоклаве при 120°С в течение 24 час раствор 3-(2-хлорэтокси)-2-фенил-1-изоиндолина в 120 мл изопропиламина. После охлаждения реакционную смесь выливают в 200 мл воды и 16 мл 4н. едкого натра. Полученный щелочной раствор экстрагируют 250 мл эфира. Органический раствор промывают 3 раза 50 мл воды, затем экстрагируют 18 мл 4н. соляной кислоты. Полученный кислый раствор подщелачивают добавлением 20 мл 4н. едкого натра и выделившийся маслянистый продукт экстрагируют 2 раза 100 мл эфира. Затем органические экстракты сушат сульфатом натрия и концентрируют досуха при пониженном давлении. Получают 14,2 г продукта с т. пл. 85°С, который растворяют в 150 мл ацетона. Добавляют к полученному таким путем раствору 11,3 мл эфирного раствора 4,03 н. соляной кислоты. Выпавшие кристаллы отделяют фильтрованием и промывают 10 мл ацетона. После сушки получают 11,3 г хлоргидрата 3-(2-изопропиламиноэтокси) - 2 - фенил - 1 - изоиндолинона с т. пл. 184°С.

3-(2-хлор - этокси) - 2 - фенил - 1-изоиндолинон получают кипячением в аппарате ДинаСтарка раствора 22,5 г 3-гидрокси - 2 - фенил - 1 - изоиндолинона и 7,7 г гликольмонохлоргидрина в 200 мл безводного толуола в присутствии 0,5 г пара-толуолсульфокислоты. Нагревание продолжают до конца азеотропной перегонки образованной воды. Реакционную смесь охлаждают и промывают 50 мл 2н. едкого натра, затем 2 раза 50 мл воды. Полученный органический раствор сушат сульфатом натрия, концентрируют досуха при пониженном давлении. Полученный осадок растворяют в 50 мл окиси изопропила, нерастворимый продукт отделяют фильтрованием, потом промывают 6 мл окиси изопропила. После 5 сушки получают 20,1 г 3-(2 - хлорэтокси) - 2фенил - 1 - изоиндолинона с т. пл. 71°С.

Пример 2. Работают как в примере 1, но исходят из 18,9 г 3-(4 - хлорбутокси) - 2 - фенил - 1 - изоиндолинона и 51 мл изопропил10 амина, при этом получают 16,8 г хлоргидрата 3-(4 - изопропиламинобутокси) - 2 - фенил- 1изоиндолинона с т. пл. 158°С.

3-(4 - хлорбутокси) - 2 - фенил - 1 - изоиндолинон с т. пл. 86°С получают, как описано в 15 примере 1, исходя из 22,5 г 3 - гидрокси - 2фенил - 1 - изоиндолинона, 0,5 г пара-толуолсульфокислоты и 11,9 г 4-хлор-1-бутанола.

Пример 3. Нагревают в автоклаве при 140°С в течение 48 час раствор 31,6 г 3-(520 хлорпентилокси) - 2 - фенил - 1 - изоиндоли.нона и 83 мл изопропиламина в 50 мл толуола. После охлаждения реакционную смесь выливают в 200 мл воды и 200 мл эфира. Отделяют органическую фазу. Водный раствор 5 промывают 2 раза 50 мл эфира. Полученные органические растворы соединяют и промывают 5 раз 25 мл воды, затем экстрагируют 3 раза 35 мл 4 н. соляной кислоты. Полученные кислые растворы соединяют, затем под0 щелачивают добавлением 45 мл Юн. едкого натра. Выделившееся масло экстрагируют 3 раза 80 мл хлористого метилена, затем полученный органический раствор сушат сульфатом натрия и концентрируют досуха при по5 ниженном давлении. Получают 30 г масла, которое растворяют в 250 мл изопропанола. В этот раствор добавляют 9,3 г фумаровой кислоты и доводят смесь до кипения. Отделяют легкую нерастворимую часть фильтрова0 нием при нагревании. Продукт, который кристаллизуется при охлаждении, отделяют фильтрованием, затем промывают 50 мл изопропанола и 50 мл ацетона. После сушки получают 30,6 г кислого фумарата 3-(5-изопро5 пиламинопентилокси) - 2- фенил - 1 - изоиндолинона с т. пл. 150°С.

3-(5 - хлорпентилокси) - 2 - фенил - 1 - изоиндолинон в виде желтого масла получают, как описано в примере 1, исходя из 22,5 г 0 3 -гидроксн - 2 - фенил - 1 - изоиндолинона, 0,5 г пара-толуолсульфокислоты и 13,5 г 5-хлор-1-пентанола.

Пример 4. Работают, как в примере 1, 5 исходя из 5,9 г 3-(3 - хлорпропокси) - 2 - фенил - 1 - изоиндолинона и 40 мл изопропиламина, при этом получают 5,05 г хлоргидрата 3-(3 - изопропиламинопропокси) - 2 - фенил1-изоиндолинона с т. пл. 178°С. 0 3-(3 - хлорпропокси) - 2 - фенил - 1 - изоиндолинон с т. пл. 96°С, получают, как описано в нримере 1, исходя из 22,5 г 3 - гидроксн 2 - фенил - I - изоиндолинона, 0,5 г пара-толуолсульфокислоты и 10.4 г З-хлор-1-пропанола, Пример 5. Раствор 24,7 г 3- (3 - хлор - 2метилпропокси) - 2 - фенил - 1 - изоиндолинона в 250 мл изопропиламина нагревают в автоклаве при 120°С в течение 24 час. После охлаждения реакционную смесь концентриру- 5 ют досуха при пониженном давлении, затем остаток растворяют в 30 мл водного раствора 5н. едкого натра, 200мл воды и 200мл эфира. Эфирный раствор промывают 3 раза 150 мл дистилированной воды и экстрагируют 4 ра- ю за всего 200 мл 2 н. водного раствора метансульфокислоты. Кислый раствор промывают 3 раза всего 150 мл эфира, затем подщелачивают добавлением 50 мл 10 н. едкого натра. Выделившееся масло экстрагируют 4 раза 15 всего 200 мл эфира. Органические экстракты соединяют, промывают 5 раз всего 250 мл дистиллированной воды, сушат безводным суль- . фатом магния и концентрируют досуха при пониженном давлении. Полученный остаток 20 (22,2 г) растворяют в 130 мл ацетона. К полученному раствору добавляют раствор 6,2 г ш,авелевой кислоты в 30 мл ацетона. После 3 час охлаждения до 2°С выпавший осадок отделяют фильтрованием, промывают 2 раза 25 всего 20 мл ацетона, затем 30 мл эфира. После сушки получают 26,6 г кислого оксалата 3-(3 - изопропиламино - 2 - метилпропокси)-2фенил - 1 - изоиндолинона с т. пл. 150°С. 3-(3 - хлор - 2 - метилпропокси) - 2 фенил- 30 1 - изоиндолинон в виде бледно-желтого масла, получают, как описано в примере 1, исходя из 22,5 г 3-гидрокси - 2 - фенил - 1 - изоиндолинона, 0,5 г пара-толуолсульфокислоты и 12 г 3 - хлор - 2 - метил - 1 - пропанола. Работая таким же образом и исходя из соответствуюш,его сырья, получают следующие соединения: йодгидрат 3-(2 - этоксидиэтиламино)-2-(2пиридил) - 1 - изоиндолинона с т. пл. 170°С; 40 йодгидрат 3-(3 - пропоксидиметилам.ино)-2(2 - пиридил) - 1 - изоиндолинона с т. пл. 128-13q°C; кислый эфир фумаровой кислоты 3-(2-этоксидиэтиламино) - 2 - фенил - 1- изоиндолино- 45 на с т. пл. 146-147°С. Формула изобретения 1. Способ получения производных изоиндолина общей формулы50 35 0-T-Nc: где Аг - фенил или пиридил, которые могут быть замещены одним или двумя атомами или радикалами, одинаковыми или различными, выбираемыми среди атомов галогена или алкильиых радикалов с 1-4 атомами углерода, алкоксильных радикалов с 1-4 атомами углерода, циано- и или трифторметила, Т - прямой или разветвленный алкилен с 2-6 атомами углерода; RI и R2 - одинаковые или различные и представляют водород или прямой, или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода; или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы где Аг и Т имеют вышеуказанные значения, Z - галоид, подвергают взаимодействию с амином общей формулы где RI и R2 имеют вышеуказанные значения, при нагревании с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс осуществляют при 120-140°С.