Способ получения производных изоиндолина или их солей Советский патент 1976 года по МПК C07D209/44 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИЗОИНДОЛИНА

ИЛИ ИХ ООЛЕЙ

В.,

Bi -u enciiBeatHHiгде

значения, с пpoизвoцн),l

11: О и I ц о; III я а tioj ко формулы Ш

О ХN-Ar

O-CHf-CH-CHj

О

где Л Г , X II Y имеют аыс иначення.

1--еакция ocyuji-CTBaskvit : . нагрева производного нзоиндолина рбщсй формулы Щ с амином обшей формулы II цо температуры кипения реакционной скгеси или под цавлением в автоклаве.

Реакцию можно осуществлять также путе нагрева в органггческом растворителе, например бензоле или толуоле.

1овые соединения общей формулы I могут бь(ть при желании очищены физическим методами (например, аистилляцией, кристализацией, хроматографированием) или химическими метоцами, например образованием солей, их кристаллизацией и разложением в шепочной среае. При этих операциях характер аниона соли значения не имеет, eaинcтвeнны f,условием является четкая определимость, и легкая кристаллизуемость солей.

Новые продукты могут быть переведены кислотами в аццитинные соли.

Аццитивные соли могут быть получены п/тем возаействия новых соединений на кислоты в растворителях, В качестве органических растворителей используют, например, спирты, кетоны, простые эфиры или хлорированные растворители. Образованная сл;есь осаждается после концентрирования раствора и отделяется фильтрованием или декантацией.

П р и м е р 1. В течение 26 ч нагревают раствор 19,7 г (эпокси-2,3-пропокси)-.3-фенил-2-изоинаолинона в 5О ск изопропиламина. После охлаждения в реакционную смесь добавляют 100 окиси изопропила.. Выкристаллизовавшийся продукт отделяют фильтрованием, потом промывают 50 смЗ окиси изопропила. После сушки получают 18,2 г продукта, плавящегося при ЭВ-С. После рекристаллизации из 7О смЗ ацетомитрила получают 14,1 г (изопропиламино-3-окси-2-пропокси)-3-фенил-2-изоиндолинона-1, плавящегося при .

11 р и м е р 2. Раствор 15 г (хлор-4-фе1;11л)-2-(эпокси-2,3-пропокси)-3-изоин-

долиона-J- и 75 см изопропиламина в 25О см безводного толуола нагревают в

течение сут. 1еакциопную смесь испаряют затем цосуха при пониженном давлении, а полученный остаток рекрксталлизуют

в 50 см уксуснокислого этила. После сушки получают- 13 г (хлор-4-фенил)-2-(ипоП1юпиламино-3-оксипсопокси)-3-изоиндолинона, плавящегося при 107°С.

П р и м е р 3. Раствор 12. г (хлор-3-ф9нил)-2-{эпокси-2,3-пропокси)-3-изоиндолинона и 12О смЗ изопропиламина в 2ОО безводного толуола нагреваю-т в течение 5 сут. Реакционную смесь затем испаряют при пониженном цавлении, а полученный остаток пер кристаллизовывают из 65 см уксуснокислого этила. После сушки получают 11,6 г (хлор-3-фенил)-2-(изопропила мин 0-3 -окси-2 -пропокси) -3 -изоиндолинона-1, плавящегося . при 128°С. Пример4. Опыт осуществляется аналогично описанному в примере 3, только здесь применяется 28,5 г (эпокси-2,3-пропокси) -3- (меток си-3-фенил) -2 -изоиддолинона-1 к 142 см изопропиламина. Получают после рекристаллизации из уксуснокислого этила 15,7 г (гццрокси-2-изoпpoпилaминo-3rпpoпoкcи)-3-(мeтoкcи-3-ф -2-изоиндолинона-1, плавяшегося при П р и м е р 5. Смесь 2;8 г (snoi -2,3-пропокси)-3-фенил-2-изоиндолинс

g

И 8,4 см трет-бутиламина нагревают в течение 2О ч в автоклаве при . После охлаждения реакционную смесь выливают в 85 см воды и нерастворимый продукт экстрагируют 75 хлористого метилена. Органический раствор промывают

оо

дважды 25 см воды и дважды ЗО см О,3 н. хлористоводородной кислоты. Полученный кислый раствор подщелачивают добавлением 2О смЗ 1 н. соды. Полученный нерастворимый маслянистый продукт экстрагируют дважды 35 см хлористого метилена, после чего полученный органический

раствор высушивают на сульфе те натрия и концентрируют досуха при пониженном давлении. После двух последовательных рекристаллизации остатка из ацетона получают 1,6 г (окси-2-трет-бутиламино-3-пропокси)

-3-фенил-2-изоицдолинона-1, плавящегося при 125-130°С.

П р и м е р 6. Опыт ведут аналогично примеру 3, но в качестве исходного материала берут 7,5 г (эпокси-2,3-пропокси)-3-(трифторметил-3-фенип)-2-изоин;аолинона-1 и 37,5 г изопропиламина . После рекристаллизации из ацетонитрила получают 5,8 г (гидрокси-2-изопропиламкно-З-пропокси)-3-(трифторметил-3-фенил )-2-изоиндолинона-1, плавяшегося при 125°С. II - „ р 7. Раствор 8,4 г (эпокси-2, ,3-лропокси )-3-фенил-2-изоинцолиБОна-1 и 3,С г метил- -пиперазина нагревают в течение ,5 сут в 84 смЗ безводного ангидрица. После охлажаения реакционную смесь промывают цважаы 50 смЗ воды и JIOTOM органический раствор экстрагируют55 смЗ 1 и. хлористоводородной кислоты и трижцы 2С с воцы. Водные и кислые растворы объециняют и подщелачивают цобавлением 55 см 1 н. соды. Образовавшееся масло экстрагируют 150 см хлористого метилена. Полученный органический раствор вь сушивают на сульфате натрия и потом концентрируют досуха при пойиженном давлении. Остаточное масло растворяют в 2О см этанола и полученный раствср вь.ливают в горячий раствор 5,85 г фумаровой кислоты и 8О смЗ этанола. Процукт кристаллизуют охлажаением и выделяют фильтрование потом его промывают ЗО этанола и 4О см окиси изо11рС11ила. после высушивания получают 14,5 г кислого дифумарата |ркси-2-( метил-4-пиперазинил-1 )-3-пропок с1у-3-фенил-2-изоиндолинона-1, плавящего при 194°С. Примере. Раствор 11,4 г (хлор-5- пиридип-2)-2-(эпокск-2,3-пропокси)|-3-изоин.цолинона-1 в 57смЗ изопропиламина нагревают с дефлегмацией в течение 26 ч. После охлаждения реакционной смеси ее концентрируют досуха при пониженном цавлении. После рекристаллизации остатка из 2 О см уксуснокислого этила, получают 10,6 г (хлор-5-пиридил-2)-2-(ги,црокси-2-изопррпиламино-3-пропокси)-3-изоинцолинона-1, плавящегося при 1О7°С. П р и м е р 9. Раствор 17,4 г (эпокси -2,3-пропокси)-3- (метил-б-пирцдазинил-З -2-изоинцолинона-1 в 87 см изопропипамика нагревают с дефлегмацией в течение 26 ч. Реакционную смесь концентрируют затем досуха при пониженном давлении. Остаточное масло растворяют затем в 40О смЗ уксуснокислого этила и полученный раствор отфильтровывают на 4 ОС г силикагеля, помещенного в колонну диаметром 4 см. Затем последовательн.о элюируют 12ОО см чистого уксуснокислого этила, 32ОО см смеси уксуснокислого этила с метанолом (объемное соотношение 95:5), 1600. см смеси уксуснокислого этила с метанолом (9О:1О), 12ОО cм смеси уксуснокислого этила с метанолом (объемное соотношение 80:20). Все элюаты отбрасываются. Затем элюируют 28ОО см смеси уксуснокислого этила с метанолом (объемное соотношение 80:20) и 1600 см смеси уксуспокиглог,) оUv-j :.;:, с ,танолом ( соо-пюп-оии;.: .Г); ;. После концентрирования эт1;х зл10с.:го11 L i:суха и peKfKc-таллизации остатке в смесь окиси изопропила с ацетонитрилом (объемное соотношение; 85:15) по.; чакл ) г гидрокси-2-изопропи.чамкно-З-пропокси)-3-(метил-6-пирицазинил-3 )-2-изоиндол -нона-1, плавяшегося при 9О-С. Пример О. В течение 16 ч в автоклаве при нагревают раствор 4,7 г (эпокси-2,3-пропокси)-3-диметокси-5,6-фенил-2-изоиндолинона-1 и 27,6 31 сг3 см изопропиламина в 15 cv толуола. После охлаждения реакционную смесь кон- ; центрируют досуха при пониженном дав.-ении. Полученный остаток кристаллизуют Б 40 см смеси уксуснокислого этила и окиси изопропила (объемное соотношение 5О:5О). Получают 3 г (окси-2-изопроппламино-3-пропокси)-3-диметокси-5,6-феи1:л-2-изоиндолинона-1, плавящегося при 110°с. Формула изобретен) Способ получения производных изоиндолинона общей формулы I О X6-СИгСН-СНгон где А Г -фенильный радикал или гетероциклический ароматический радикал, например пирицил или пирдцазинил, в соответствующих случ-аях замещенный одним или двумя одинаковы.ми или различньхми атомами или ра.цикалами, такими как атомы галогенов или алкильных радикалов, содержащих 1-4 атома углерода, алкилоксил, алкильная часть которого содержит 1-4 атома углерода, циан-, нитро- или трифтормотилгруппой; X и У - одинаковБШ или различные и представляют собой атом водорода или алкилоксильный ра,дикал, алкильная часть . которого содержит 1-4 атома углерода, или совместно образуют метиленциоксирадикал; R и Rp одинаковы.е или. различные и пре.цставляют собой атом воцорода, или прямой или разветвленный алкильный ра.цикал, содержащий 1-4 атома углерода, или совместно образуют со cвязaнны t с ними атомом ааота гетероциклическое соединение с 5 или 6 звеньями, которые могут со.держать атом кислорода, серы или азота, в соответствующих замещенных алкильным рацикалом, содержащим 1-4 атома углероца, или их солей, о т л и ч а ющ и и с я тем, что амин обшей формулы имеют вышеприведенные значения, подвергают взаимодействию с произвоцным изоинцолина общей формулы 0-CHrCH-CHj гае А г., X и У имеют вышеприведенные значения, с послецуюшим выделением целевого проаукта в свободном виде или переведением его в соль известными приемами. Приоритет по признакам: 16.ОЗ.72 при Аг -фенильный радикал, замешенный оаним или двумя атомами или рацикалами, одинаковыми или различными, избранными среди атомов галогенов и алкильных рацикалов, содержащих 1-4 атома углерода, циан-, нитро- или трифторметилгруппой, или замещенный оаним или двумя алкилокспрадикалами; X и У - атомы во- К .j - одинаковые или цороца; различные, являются атомом водорода или алк-ильным радикалом, прямым или разветвленным, или образуют совместно со связанным с ним атомом азота гетероциклическое соедннение с 5 или 6 звеньями цепи, которые могут содержать атом кислорода, серы или азота, и которые могут быть замещены алкильным радикалом, содержащим 1-4 атома углерода; О2.02.73при Аг -гетероциклический ароматический радикал, например пирцдил или пирдцазинил, который может быть замещен одним или двумя атомами кт- радикалами, одинаковыми или различными, выбранными среди атомоЁ галогенов и алкильных радикалов, содержащих 1-4 атома углерода,алкилоксил,алкильная часть которого содержит 1-4 атома углерода, циан-, нитро-. или трифторметилгруппой; X и У - ра.дикаль алкилоксил или вместе образуют метилечциоксирддикал, или атомы водорода; R., и R - одинаковые или различные, являются атомом водорода или алкильным ра,цикалом, прямым или разветвленным, содержащим 1-4 атома углерода, или образуют совместно со связанным с ним атомом азота гетероциклическое соединение с 5 или 6 звеньями, которые могут содержать атом кислорода, серы или азота, которые могут быть замещены алкильным: радикалом, содержащим 1-4 атома углерода, i