Способ получения ацилпроизводных дигоксина Советский патент 1976 года по МПК C07J19/00 

подвергают взаимодействию с ортоэфиро общей формулы 111 Т,-С(ОРз)з где имеет- указанное значение Ранившая алкильная группа, и пол ченный циклический ортоэфир обще формулы IV где Т. . Т имеют указанное значени подвергают частичному омылению, проте кающему стереоселективно. Получение ортоэфира общей формулы 1Y согласно способу осу1цествл5пст в присутствиикислых катализаторов, причем к реакционной смеси в случае необходимости может быть добавлен инертный растворитель, например тетрагидрофуран. диоксан, хлороформ или метиленхлорид В качестве кислых катализаторов применяю неорганические или сильные органические кислоты, например галогенводородные кислоты, серную, п-толуолсульфоновую, кислот Льюиса, ил и кислые ионообменники, например Амберлит 1 R 12О и Дауэкс 50. Реакцию осуществляют между 0°С и температурой кипения реакционной смеси, предпочтительн при комнатной температуре. Последующий частичный гидролиз промеж точно образующегося циклического ортоэфи осуществляют в случае необходимости после повторного поглощения в инертном растворите ле,например,в этил ацетате, в присутствии вод ной кислсггы. Особенно желательно реакцион ную смесь после пераэтерификации смешивать с водной кислотой и непосредственно за этим проводить частичньй гидролиз. В качестве водной кислоты можно применять любой водный раствор со значением рН 4 или менее. Реакция протекает стереоселективно таким образом, что из теоретически возможных производных однородно получают с этерифицированной ОН-группой продукт в 3-положенин. Пример. оС -пропионилдигоксин. 2 г дигоксина в 100 мл абсолютного тетрагидрофурана взаимодействуют с 1 мл триэтилового эфира ортопропионовой кислоты и 50 мг п-толуолсульфоновой кислоты в течение 1,5 ч при размешивании и комнатной температуре. Для гидролиза циклического ортоэфира затем добавляют 50 мг п-толуолсульфоновой кислоты и 2 мл воды. По окончании расщепления реакционную 1S смесь нейтрализуют посредством добавки триэтиламина в вакууме при температуре ванны 50°С и затем упаривают досуха. Остаток ди.герируют в воде, отсасывают и перекристаллизовывают из метанола-хлороформа-эфира (1:1:5). Выход 1,95 г (91% теории); т. пл. 175-179°С. Пример2. оС -Бутирилдигоксин. 2 г дигоксина в 100 мл абсолютного гетрагидрофурана подвергают реакции обменного разложения с 1 мл триэтилового эфира ортомасляной кислоты и 50 мг п-толуолсульфоновой кислоты в течение 1,5 ч при размещивании и комнатной температурб. Раствор нейтрализуют триэтиламином, упаривают Е вакууме при температуре ванны досуха, оста- ток поглощают в хлороформе и кратковременно встряхивают с 20 мл 0,1 н соляной кислоты. После двухкратного промывания органической фазы сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме досуха. Остаток перекристаллизовывают из хлороформа-эфира (1:5). Выход 1,90 г (87% теории); т.пл. 186-189°С. Аналогично примерам 1 и 2 получают приведенные ниже соединения. об -t Хлорацетил) - дигоксин получают из триэтилового эфира ортохлоруксусной кислоты дигсксина выход 72% от теории; т.пл. . оС -( j-Хлорбутирил)-дигоксин получают из триэтилового эфира о-( х-хлор)-масляной кислоты и догоксина} выход 88%; т.пл. 176-1790с. об - (Циклопропилкарбоксил)-дигоксин получают из триэтилового эфира о-циклопропанкарбоновой кислоты и дигоксина; выход 88%; т.пл. 157-160°С. (Циклопентилкарбоксил)-дигоксин попучают из триметилового эфира о-циклопентакарбоновой кислоты и дигоксина; выход 82%; т.пл. 171-173°С. оС - (Циклогексилкарбоксил)-дигоксин получают из триэтилового эфира о-циклогексилкарбоновой кислоты и дигоксина; выход 85%; т.пл. 204-2О60С. об -(11иклооктилкарбоксил)-дггоксин поучают из трибутилового эфира о-циклоокилкарбоновой кислоты и дигоксина; выход 7%; т.пл. 157-1580С. оС -(Циклопентилацетил)-дигоксин полуают из тригексилового эфира о-циклопенилуксусной кислоть и дигоксина; выход 7%; т.пл. 202°С. об -(ииклогексилацетил)-дигоксин полуают из триметилоБого эфира о-циклогексилуксусной кислоты и дигоксина; выход 83%; т.пл. 183-1860С. сС -(фенилацетил)-дигюксин получают иа гриметилового эфира о-фенилуксусной кислоты и дигоксина; выход 87%; т.пл. 1451550с. оС-(, р-Фенилпропионил)-дигоксин получают из триэтилового эфира о- ( р -фенил) -пропионовой кислоты и дигоксина; выход 93%; т.пл. 197-199°С. «; -( jj-Фенилбутирил)-дигоксин получают из триэтилового эфира о-( -фенил)-масляной кислоты и дигоксина; выход 85% т.пл. 163-169°С.; ot -Лауроилдигоксин получают из триметилового эфира о-лауриновой кислоты и дигоксина; выход 73%; т.пл. 190-191°С. Формула изобретения Способ получения ацилпроизводных дигок сина обшей формулы IQJJ 4н,« где R. означает группу R означает алкильную группу с 1-4 атомами С, замешенную галогеном, фенильным радикалом или циклоалкильной группой с 5-6 атомами С, алкильную группу с 212 атомами С или циклоалкильный радикал с 3-8 атомами С, отличаюшийс я тем, что соединение обшей формулы где RJ имеет указанное значение, подвергают взаимодействию с ортоэфиром общей формулы ,) R имеет указанное значение, низшая алкильная группа, и полученный циклический ортоэфир общей формулыТУ где RJ , Rj и RJ имеют указанное она-зниа, подвергают частичному омыле по з присутствии кислого катализатора с последуюшим выделением целевого продукта известными приемами.