Способ получения ацилгидразоновых соединений или их солей Советский патент 1979 года по МПК C07D211/00 A61K31/15 C07D235/00 C07D241/00 

род, галоид, низший алкил или низший алкокси водород, галоид, низший алкил, низший алкокси или трифторметил: п - целое число от О до 2, или их солей заключается в ацилировании сое цинений общей формулы

-«-в 5

e-A-z .

H-Jf-l i

ii . 42

В которой R и R - водород,. галоид, Ю низший . алкил, низший алкокси, с1мино, Ы,К-ди(низший алкил)амине, К-низйий алкиламино, N-ap(низший алкил)ами- : но,ациламино, Ы-низший алкилациламино, нитро иЛи рифтор.метил f R, 15 А и Z имеют указанные вьоше значения.

В качестве ацилирующих средств используют ангидриды или галоиданги(дриды карбоновЕлх-кислот,. ацил которых представляет .собой Rf20

Ацилирование осуществляют вереде инертного растворителя, например ароматического углеводорода (бензбл, толуол, ксилол) , амида (диметилформ-: aмидJ лиметилацетамид) или эфира. 25 (диоксан, диэтиловый эфир, тетрагйдрофуран), в интервале температур от до температуры кипения растворителя .

В качестве акцептора кислоты обычно используют основания, например карбоиат или бикарбонат щелочного металла, гидроокись щелочного металла или органический амин.

Предлагаемым способом получают такие ацилгидразоны, как ацетилгид- ° разон, н-пропионилгидразон,. циклопропилкарбонилгидразон, циклогексилкарбонилгидразрн,хлорацетилгидразон, . бензоилгидразон, бромацетиЛгидразон, фенилацетилгидразон, феноксиацетил- 40 гидразон, циннамоилгидразон, трифторацетилгидразон, изобутирилгидразон и N,N-диметилкарбамоилгидразон следующих кетонов;

1- Т ()-пропил -4- 45 -п-хлорфенил-4-оксипиперидана

1- Т-(2-ацетамино-4-фторбензил)-пропил -4-п хлорфенил-4 -оксипиперидина

1- Jf-(2-нитро-4-фторбензоил) - gQ -пропил -4-п-хлорфенил-4-оксипиперидина

(4 фторбензоил)-пропил -4-м-трифторметилфенИЛ-4-ОКСИпиперидина

-(2,4-дифторбензоил)-пропил - „ -4-м-трифторметилфенил-4-оксипиперидина

1- Т (2-диметиламино-4-фторбен.зоил)-пропил -4 м-трифторметилфенил-4-оксипиперидина

1- Т- (2-ацетамино-4-фторбензоил) -пропил -4-М Трифторметилфенил- 4-оксипнперидина

(4-фторбензоил)-пропил -4оксо-1-фенил-1,3,8-триазаспиро- 4,5 -декана65

8-1 Т-(2,4-дифторбензоил)-пропил-4-оксо-1-фенил-1,3,8-триаэаспиро-f4,5 -декана

8-.f -(2-ацетамино)-4-фторбензоипропил -4-оксо-1-фенил-1,3,8-триазаспиро:; 4,5 -декана

1- -у - (4-фторбензоил) -пропил -4-(2-кето-1-бензимидазолинил)-пиперидина

1-{ Tf (2,4-дифторбензоил) -пропил-4-(2-кето-1-бензимидазолинил)-пиперидина

. 1- Т-С4-фторбензоил)-пропил -(2-кето-1-бензимида.золинил) -1,2,3, б-, -тетрагидроииридина

(4-фторбензоил)-пропил -4 О мет ок СИ фенилпипер а зн н а;

i-f -Jf- (2,4-дифторбензоил) -пропил -4-о-метоксифенилпипера:зина

3.- (Ь-(4-фторбэнзоил)-этил -4-0-метоксифенилпиперазина

1- 7 (4-фторбензоил)-пропил -4-фе нилпипераз ина

1- ЗГ-(4-фторбензоил)-пропил -4-бензил-4-оксипиперидина . . . 1-1 Т (4-фторбензоил)-пропил -4-п-толил-4-оксипиперидина

1-t р)-(4-фторбензоил) -4-п-хлорфенш1-4-оксипиперидина

1 Т (бензоилпропил)-4г-м-трифторметилфёйил-4-оксипиперидина

1- f fb - (4-фторбензоил) -пиперидина

1- (4-фторбензоил)-бутил - -п-хлорфенил 4-оксипиперидина

1-1 У - (4-фторбензоил) -пропил -4-м-трифтЬрметилфенилг4-ацетилоксипиперидина

(2-пропиониламино-4-фторбензоил)-пропил -4-м-трифторметилфенил-4-оксипиперидина

1- 7(2-бензоиламино-4-фторбензоил) -пропил -4-м-трифторметилфенил-4-оксипиперилина

1- у-(2-феноксиацетиламино-4-фторбензоил)-пропил -4-п-хлорфенил-4-оксипиперидина

. 1- 3-(2-фенилацетиламино-4-фторбензоил) -пропил -4-м-трифторметилфенил-4 -оксипиперидина

(4-фторбензоил)-пропил -4-м-трифторметил-4-г1ропионилоксипиперидина

1-(4-бензоилбутил)-4-фенилпиперазина

1-( f -бeнзoi:лэтил) -пиперидина

1-( р-бензоилэтил)-4-фенилпиперазина

Целевые соединения выделяют в свободном виде или в виде солей.

Пример -1. К 1,5 г гидразона 1-( Т -4-фторбензоилпропил) -4-м-трифторметилфенил-4-оксипиперидинав 30 мл сухого тетрагидрофурана при перемешивании и приливают раствор 0,8 г пропионилхлорида в 10 мл сухого тетрагидрофурана, перем.шивают 5 ч при температуре ниже выливают в воду со льдом, подщелачи5вают 28%-ным водным раствором аммиа и экстрагируют бензолом. Экстракт последовательно промывают ,разбавлен ным водным раствором аммиака, насыщенным водным раствором поваренной соли, сушат над безводным сульфатом натрия, упаривают в вакууме. Твердый остаток перекристаллизовывают из смеси этанол - вода и получают пропионилгидразон (4-фторбензоил)-пропил -4-м-трифторметилфенил-4 -оксипиперидина, т.пл. 128-129с. Пример 2.К раствору 1,5 г гмдразона 1- Y (4-фторбёнзоил)-пропил -4-м-трифторметилфенил-4-оксидиперидина в 30 мл сухого тетрагид-. рофуоана при перемешивании и 0-10 С приливают раствор 1,5 г феноксиацетилхлорида в 10 мл сухого тетрагидрофурана, перемешивают 3 ч при температуре ниже , поступают далее, как в примере 1, твердый оста ток перекристаллизовывают из этанола и получают феноксиацетилгидразон 1- 2Г- (4-фторбензоил) -пропил -4-м-трифторметилфенил-4-оксипиперидинат.пл. 75-78°С. 1 Аналогично примерам 1 и 2 получают следующие соединения: фенилацетилгидразон 1- If-(4-фт бензоил) -пропил -4-м-трифторметилфенил-4-оксипиперидина, т.пл. 150- 151«С.. ацетилгидразон 1- ТГ (4-фторбен зоил)-пропил -4-м-трифторметилфенил -4-оксипиперидина, т.пл. ,5° бензоилгидразон -(4-фторбензоил) -пропил -4-м-трифторметилфенил 4-оксипиперидина, т.пл. 157- 166°С феноксиацетилгидразон (4-фторбензоил)-пропил -4-п-хлорфенил -4-оксипиперидина, т.пл. 151-153с пропионилгидразон 1- Т-(4-фтор бензоил) -пропил -4-п-хлорфенил-4-оксипиперидина, т.пл. 143-145 С. циклопропилкарбонилгидразон-1- -(4-фторбензоил)-пропил -4-п-хлорфенил-4-оксипиперидина, т.пл. 134.144°С. циклопропилкарбонилгидразон 1- 7 (4-фторбензоил)-пропил -м-три фторметилфенил-4-оксипиперидина, т.пл. 178,5-182 С феноксиацетилгидразон 1-1у-(4-фторбензил)-пропил -4-о-метоксифен пиперазина, т.пл. ii2-1..24C циклопропилкарбонилгидразон 1 Tf (4-фторбензоил) -пропил -4-о-метоксифенилпиперазина, т.пл. 119- 120, феноксиадетилгидразон (4-фторбензоил)-пропил -4-оксо-1-фенил-1,3,8-триазаспиро- 4,5 -декана т.пл. 163,5-169°С диклопропил карбонил1идразон 1 -. J (4-фторбензоил) -пропил -4- (2-кето-1-бензимидазолинил)-пиперидина2 Формула изобретения Способ получения ациЯпщразоновых соединений общей формулы :р1 -t-A K-l -K . где R и R - водород, галоид, низ-, ший алкил, низший алкокси, ацилами .но, N-низший алкилациламино, (низший алкил)ациламино, Ы,Ы-ди-(низший алкил)амино, нитро или трифторметил; водород или низший алкиЛ; R4- - С,,-С -алканоил, Сд-С -циклоалкилкарбонил фенокси-Сл С,-алканоил, фенил-С -С -алканоил или бензоил; и - низший алкилен; . Z - группа общей формулы/-- А -}4 Л-1ч 1 / W II -., -рЮ /-ч ). где R - водород, ацилокск или окси; R -водород, фенмл ют бензил, который может быть замещен в кольце одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей галоид, низший-алкил, низший алкокси и трнФтбрметил; пунктирная линия указы-. вает на возможное присутствие дополнительной одинарной связи; R - водород или низший алкил R и R водород, галоид или низший алкил; R водород или низший R- водород, галоид, низший алкил или низший алкокси; Н - водород, галоид, низший алкил, низший алкокси или трифторметил; п - целое число от О до 2, или их солей, .о т л и ч а ю щ и йс я тем, что. соединен1{е общей формулы . И . где R и R - водород, галоид, кк зший алкил, низший алкокси,.. аминсз Ы,Ы-ди(низший алкил)амино, N-иизшик алкиламино, N-ap(низший алкил)амино, aцилa 5инo, N-ниэший алкилациламино, нитро, или трифторметил; Ryи и Z имеют.указанные выше значения, подвергают взаимодействию с га.поидангидридом или ангидридом карбоновой кислоты, ацнл которой представляет собой в среде инертного раствори f .,.. 7 6565328

теля в интервале температур от -50®С Источники информации, принятые до температуры кипения растворителя,во внимание при экспертизе с последующим вьщрлением целевого1. Вейганд-Хильгетаг, Методы экспродукта в свободном состоянии илиперимента в органической химии, М,, в виде соли.Химия, 1968, с. 431, 450.