такие, как гидроокиси щелочных металлов, гидроокиси ш.елоп-юземельных металлов, карбонаты или бикарбонаты,, фосфаты, ацетаты или соответствующие соли со слабыми органическими кислотами,. Могут быть также использованы аммиак или карбонат аммония, или ка.рбаматы„ Среди подходящих органических оснований можно упомянуть триэтанонамин. триэтила- мин, диметилбензилам.иНз диизопропилэтила- мин, дизтиламкн и н-пропиламин, пригодны также и осмогзт-гые ионообменные смалы. Необходимо отметить, что может иметь место одновременное осаждение кристаллического пив ампициллина и соли основания, использовангюй в способе, с кислотой, со держащейся в нивампициллиновой соли. В этом случае кристаллический пивампициллин выделяют фильтрованием, а ненужные соли удаляют промыванием. С другой сто- роны, при использовании ионообменной смолы, раствор пивампитхиллина пропускают, соответствепно,, через ионообменную смолу. чтобы удалить кислоту; после чего кристалл ческий нивампициллин осаждают чз раствора Кристаллический пивампициллии отлича- ется своим инфракрасным спектром и своей ди(} фракцией рентгекоБсккх лучей. В частности, ок отличается тем, что имеет полосы ноглощелия в ИК спектре при Г. ЯЛ, ИЗ-., Соедикенке также отличается и своей ра воримостью в различных растворителях, при веденных ниже. Раствооимость при кохшатной температуре (около 2о и Растворитель Яивампициллина раст вора мг/мл . -Д 5ОО(раачоМетанолженче 40 12 Изопропанол 450 Ацетонитрил Циклогексан0,15 Легкая нефть0,02 (пределы, кип, 60-80 С) Эфир10 Кристаллический пивампициллин имеет, таким образом, крайне низкую расгворимост в воде и более высокую плотпость, чем его соли. П р и м е р 1. К смеси воды (50 мл), насыщенного раствора водного бикарбоната натрия (10 мл) и диэтилового эс|)ира (3,5м при комнатной температуре постепенно добавляют при перемешивании раствор хлоргид рата (5,0 г) пивалоилоксиметилового эфира (..)«. ot -аминобензияпенициллина в смеси оды (75 мл) и эфира (5,2 мл). Кристалический осадок отфильтровывают и промыают водой и диэтиловым эфиром для полуения пивампициллина. П р и м е р 2. Получают пивампициллин в кристаллическом виде путем сбалансированного добавления водных растворов хлоргидрата пивампициллина (раствор А) и бикарбоната натрия (раствор В) к перемешанному 7%ному водному раствору диэтилового эфира (500 мл) при 25°С, поддерживая рН в границах 6,0-6,5. Раствор А. Пивампициллинхлоргидрат (100 г) в воде (200 мл), содержащий диэтиловый эфир (14 мл). Раствор В. Бикарбонат натрия (20 г) в воде (200 мл), содержащий диэтиловый эфир (14 мл). После полного завершения добавления смеси перемешивают в течение дополнительно 0,5 ч. Кристаллический продукт отфильтровывают и промывают водой (600 мл) и диэгиловым эфиром (200 мл). Сушат на воз - , . г-О духе. Температура плавления 115-116,5 С. Г1 р и м е р 3. К тщательно перемешанному раствору хлоргидрата пивампициллина (10 г) в воде (50 мл) и диэтилового эфира (3.5 мл) добавляют раствор бикарбоната натрия (2. г) в воде (20 мл). Добавление заканчивают спустя 20-30 мин и смесь оставляют для перемещивапия в течение 30 мин. Кристаллический продукт отфильтровывают, промывают водой (60 мл) и диэгиловым эфиром (20 мл) и сушат на воздухе. Получают пивампициллин с т, пл. 114-116°С. П р и м е р 4. К тщательно перемешанному раствору бикарбоната натрия (200 г) Б дистиллированной воде (8 л) иацетонитриле (1,4 л) добавляют затравку кристаллов ранее полученного пивампициллина (20 г). Хлор гидрат пивампиниллина (1 кг), растворенный в воде (4 л), вводят на протяжении приблизительно 1 ч при комнатной температуре. Скорость добавления уменьщают на протяжении первых 15 мин. Смесь отфильтровывают, а остаток промывают изопропанолом в воде (5 л) в соотношении 1:4, затем изопропалолом (2,5 л) и, наконец, гексаном (2.5 л, технический сорт, т. кип. 50-70 С). Полученный таким образом кристаллический пивампипиллин сушат на воздухе при комнатной температуре на протшкении ночи. rd,f° 216, j Чистота 102,4% (йодометрическое определение, образец - хлористоводородный пивам- пициллин). В этом и последующих примерах удельное вращение определяют путем растворения пивампициллина (100,0 мг) в этаколе (5,0 мл. 99%) в мерной колбе на 10 мл, При растворении колбу заполняют до отмет ки 1/10 соляной кислотой. Аналогичные результаты получены при выполнении процедур, упомянутых выше, и при замене ацетонитрила ацетоном, этилацетатом, диметилформамидом, или диметил сульфоксидом. ПримерЗ.К тщательно перемешан ному раствору бикарбоната натрия (2ОО г) в воде (8 л) и изопропаноле (2л) добавляют затравку кристалов пивампициллина (20 г). Хлоргидрат пивампициллина( 1 кг), растворяют в воде (4 л) и изопропаноле (1 л) и вводят на протяжении приблизитель но 1 ч при комнатной температуре. Степень добавления уменьшают на протяжении первых 15 мин. Смесь отфильтровывают и промывают раствором изопропанол-зода (1:4,5) затем изопропанолом (2,5 л) и, наконец, гексаном (2,5 л) с т. кип. 50-70 Полученный таким образом кристаллический пивампициллин сушат при комнатной температуре на протяжении ночи. ИТ,7° Чистота 100,4 % (йодометрическое определение, образец-хлористоводородный пивампициллин) . Высокий выход кристаллического пивамлициллина также получен при замене изо- пропанола, применявшегося выше, н -бутано- лом, Н -пропанолом, этанолом и метанолом Примерб.К интенсивно перемешан ной смеси воды (5О мл), диизопропилового эфира (50 мл) бикарбоната натрия (2 г) и мочевины (10 г) добавляют раствор хлор гидрата пивампициллина (10 г) в воде (40 м Добавление полностью завершают через 2О-ЗО мин , и смесь продолжают перемеши вать еш;е 30 мин. Кристаллический пивам- пициллин фильтруют и промывают водой (60 мл) и диизэпропилэвым эфиром ( 2О мл Пример 7. Хлористоводородный пива пициллин (25 г) суспендируют в циклогекса не (250 мл). Добавляют карбамат аммония (4,0 г) и затравку кристаллов (0,25 г). После интансивного перемешивания на протяжении 1,5 ч, добавляют воду (125 мл) и ct-iecb фильтруют, а остаток промывают водой (150 мл) и циклогексаном (150 мл) Полученный таким образом кристаллический пиве;,шициллин сушат на воздухе. Подобные результаты получены при заме не ииклогексана (карбо ;,ата ., истгол зовакнмх jMiiuo. ,-: ::::ori-oriT;,:oD--.,i арлром) Kiipi3oHaTD.i .л;л; - ;:-. - ччсанлм -амлшаком, п ДИИЗг;Т7;;Уи;;.-;ооЬ:; э,г-иг-:: -; - aNiMuaKoM. соответсгвекио. П р п м е р в. Хлоргидрат пшзамлициллина ( / оО rj с спе}ГДд;п к)г з г .-ксане (67 50 мл, технически;, с;:;:::-, г,к; л. ), содержащем 113ог1роп;;1:ол (7ЬО м.i), К хорошо перемешанко; суспекз::) добавляют в течение приблизительно 60 .;ini триэтаноламин (247 г) с гзопропаноло 1 (375 мл). Дополнительно 75 мл лзопро ииола используют для ополаск:;Еак;1я. Перемешивание продолжают еще в течение 30 мин, зато,; пр;: лпваюг веду (3S50 мл) (пН водпоЯ фазь; - ;, Через 30 мин смесь ф51льгру1от п от- фильтрован)1ый твердый осадок нромывают водой ( 7500 мл), ;:золропа1-шлом (1 500 rsiji, 10°С) и гексаиом (4000 мл, г. кип. 60-80 С). Получе1п:ьпг образом кристаллический ппвамппциллин сушат при комнатной тегчШературе. %.о 21о D Чистота 99/о (йодометрическое определение, образец.-хлористоводород;;ы1 ппвак пициллпн). В упомянутом ,о cirocL cG тпк;ко лолу- чены хорошие pe v-ijxaThi -грн .:;aN.c-iO гоксана диизопропиловь;м ,; :j:i Leiio триэта- ноламина диэтаиоллл;том, T-jii3T r-:aMiij;o:.i. диэтиламином, нлл - -проп)-л.-д ;ипом. соответственно. П р и м е р О, Хлоргидраг ппвампициллина (10 г) сусттолдаругот 3 ьзогшопаиоле (50 мл). Диизспропм-зг;г;а ; 1;1 (3,1 мл) добавляют по калл-ч/,i ирь перем;е11:)ва)1ии при комнатной те иера:-ур : (сразуется светлый раствор). После 2 ч лере-чшшпзагпш при кристалл);чосл,:1:1 ;п1вампнц) отфильтровывают и прим1ЛБаюг небольшим количеством изопропанола и Д :зопропиловым эфиром. г , т2.СО 1 Т, + 217,2 Чистота 99,1 о (кодометрпческое определение, образец-х.лор.;стс.водо;с:одньи( пивам- пициллин). Пример 10. Ск;есь дистиллированной воды (1 л), содержащей иикарбопат натрия (40 г), и д1Н301Т :Ои;1.;ов1-:; )itp (1л), тщательно переме:1Плз;;К.Т j: добадляют зат равку крпсталлнчес} :ого ;гльа%1инцилл1гаа (4 г) На протяжении 30 NUiu при комнатной температуре вводят хлоргцдрат пивампидиллина (200 г) в воде (800 мл). После перемешивания в течение допо.ткигельных 15 мин ссадок от-фильтровывялот л остаток промы
