Способ получения аналогов простаглан-диНОВ Советский патент 1981 года по МПК C07C177/00 

Изобретение относится к способу получения аналогов простагландинов общей формулы Н.

ОN-N

.А. ..СнгА(с;нг 5С1оин1- I

N-N

Y- i -BClHGI

ОН

,где А - этилен или цис-винилен;

В - этилен или транс-винилен; Y - водород или гидроксил; G - бензил, феноксиметип или. группа формулы CRZ , где R и Z независимо друг от друга - водород или метил или их .солей, обладающих фармакологической активностью.

Известен способ получения спиртов заключающийся в том, что тетрагидропираниловые эфиры подвергают гид)ролизу водным раствором кислоты.Использование известной реакции позволяет получать новые фармакологически

активные аналоги простагландина общей формулы I TI .

Цель изобретения - способ получения аналогов простагландина общей 6 формулы I.

Способ получения аналогов простагландина общей формулы 1 заключается в том, что соединение общей формулы Ж 0Н

О

A.,,ClH2A((iH2)3 QWH-4 II г JN-N

1 BcJaKi

-О

о

где А, В и G имеют указанные значения; L - водород или тетрагидропиранилоксигруппа,

подвергают гидролизу водным раствором уксусной кислоты с последующим вццелением целевого продукта. 38 Соединения общей формулы обладают бронхорасшнряющим, противоопухолевым и противозачаточным действием. Пример I. N-(тетразол-5-ил)-9-апьфа, 11-апьфа-тригидрокси-5цис-13-транс-лростадиенамид. Раствор 200 мг неочищенного N-(тетразол-5 ил)-9-альфа-гидрокси-1Нальфа, 15-aльфa-биc-(тeтpaгидpoпиpaн 2-илoкcи)-5-циc-l 3-транс-простадиенамида в 10 Ntn смеси (63:35) уксусной кислоты и воды перемешивают при комнатной температуре 18 ч под азотом, затем концентрируют добавляют бензол и испаряют. После очистки остатка хроматографией на колонке с силикагелем с применением смеси хлороформ-этилацетат в качеств элюента получают целевой продукт л Выход 6 мг, т,пл, 168-172 С (эфир). TCX:R|- 0,26 (3:2 хлороформ-метанол) . Пример 2.Н-(тетразол-5-ил)-9-ОКСО-11-альфа, 15-альфа-бис-(тетр гидропиран-2-илокси) -З-цис 1 3-транспрЪстадиенамид. К охлажденному до -20 С раствору 623 мг (1,06 ммоль) N-(тетразол-5-ил -9-альфа-гидроксн-11-альфа,15-альфа бис-(тетрагидропиран-2-Ш1Окси)5-цис-13-транс-простадиенамида в 15 мл ацетона добавляют 0,38 мл реагента Джонса, перемешивают 20 мин и добавляют на холоду 0,38 мл изопропилового спирта.Смесь перемешиваю 5 мин и затем разбавляют этилацетатом (25 мл), промьшают водой (3x5 мл и солевым раствором, высушивают суль фатом магния и концентрируют, получают 295 мг целевого продукта в виде вязкого масла. TCX:R 0,48 ( хлористый метиленметанол 9; 1) Пример 3. N-(тетразол-5-ил -9-OKCO-I1-альфа, 15-альфа-дигидрОКСИ-5-ЦИС-13-транс-простадиенамид. Раствор 295 мг неочищенного N-(тетразол-5-ил)-9-оксо-11-альфа-6 . (тетрагидррпиран-2-Илокси)-5-цис-1З-транс-простадиенамида в 30 мл с си уксусная кислота: вода (65:35) перемешивают при комнатной температуре под азотом 18 ч. Раствор конце рируют, добавляют бензол и испаряют Очистка остатка в хроматографическо колонке с силикагелем (элюент смесь хлороформ - этилацетат), дает 22 мг целевого продукта, т.пл. 162°С. ИК (КВг.мк): 5,71 (кетой), 5,87, ,12 (амид), 10,33 (транс-олефин). Аналогично примерам 1-3 получают ледующие соединения: N-(тетразол-5-ил -9-оксо-11-альфаигидрокси-13-транс-простенамид;МР(СОзОО , ,м.д.): 5,76, 5,44 мультиплет, транс-олефин), 1,88 триплет, Т 4щ, СН);. М-(тетразол-5-ил)-9-оксо-11-альфа, 5-альфадигидрокси-5-цис-16-фенилмега-тетранорпростенамид, т.пл, 5-78°С; N-1тетразол-5-ил)-9-оксо-11-альфа, 5-альфа-дигидрокси-13-транс-15-фенилмега-тетранорпростенамид, т.пл. 49-150°С; N-(тетразол-5-Ш1)-9-альфа,11-альфа, 5-альфа-тригидрокси-5-цис-13-трансI6-фен6кси-омега-тетранорпростадиенмид, т.пл. 87-90 С; N-(тетразол-5-ил)-9-оксо-II-альфа, 15-альфа-дигидрокси-5-цис-13-транс1 6-фенокси-омега- тетранорпростадиенмид, т.пл. 105-107С. Пример 4. N-(тетразол-5-ил)-9-альфа-дигидрокси-I6-фенокси-омега-тетранор-13-транс-простенамид. Раствор 200 мг неочищенного N-(тетразол-5-ил)-9-альфа-гидрокси15-альфа-(тетрагидропиран-2-илокси)I6-фенокси-омега-тетранор-13-простёнамида в 10 мл смеси (65:35)уксусная кислота: вода перемешивают при комнатной температуре под азотом 18 ч и затем концентрируют, добавляют бензол и испаряют Очистка остатка хроматографией на колонке с силикагелем (элюент смесь хлороформ - этилацетат) дает целевой продукт. Пример 5. N-(тетразол-5-ил) -9-оксо-15-альфаг-(тетрагидропиран-2илокси)-16-фенокси-омега-тетранор-13-транс-простенамид. К охлажденному до -20 С раствору (1,06 ммоль) М-(тетразол-5-ил -9альфа-гидрокси-15-альфа-(тетрагидропиран-2-илокси)-16-фенокси-омега-тетранор- 1 3-транс-простенамида в 15 мл ацетона добавляют 0,38 мл реагента Джонса. Смесь перемешивают 20 мин и добавляют 0,38 мл изопропилового спирта. Смесь перемешивают 5 мин и затем разбавляют этилацетатом (25 мл), промывают водой (3x5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл), сушат сульфатом магния и концентрируют, получают целе-вой продукт. 5 Пример 6.N-(тетразол-З-и-ч)-9-оксо-15-альфа-гидрокси-16-феноксн-омега-тетранор-13-транс-простенамнд. Раствор 295 мг неочищенного N-(тетразол-5-ил)-9-альфа-гидрокси-15-альфа-(тетрагидропиран-2-илокси) 16-фенокси-омега-тетранор-13-транспростенамида в 30 мл смеси (65:35) уксусная кислота: вода перемешивают при комнатной температуре под азотом 18 ч. Раствор концентрируют, добавляют бензол и испаряют. Очистка Остатка на хроматографической колонке с силикагелем (элюент смесь хлоро форм - этидацетат) дает целевой продукт., . Пример 7. М-(тетразол-5-ил) -9-альфа, 11-альфа,15-апьфа-тригидрокси-16,16-диметил-5-цис-13-транспростадиенамид. Раствор 200 мг неочищенного Н-(те разол-5-ил)-9-альфа-гидрокси-11-альфа, 15-альфа-бис-тетрагидропиран-2илокси)-16,16 диметил-5-цис-13-транс простадиэнамида в 10 мл смеси уксусная кислота: вода (бЗсЗЗ) перемешивают 18 ч под азотом. Добавляют бензол и испаряют его. Очистка остат ка на хроматографической колонке с силикагелем (элюент смесь хлороформ - этилацетат дает целевой продукт. Пример 8. М-(тетразол-З-ил) -9-ОКСО-11-альфа, 13-альфа-бис-(тетрагидропиран-2-илокси)-16,16 - димеТИЛ-5-ЦИС-13-транс-простадиёнамац. К охлажденному до-20 С раствору 623 мг (1,06 ммоль) Н-(тетразол-З-ил -Э-альфа-гидрокси-- 1-альфа, 13-аль фа-бис-(тетрагидропиран-2-илокси) -16,16-диметил-5-цис-I3-транс-простадиенамида в 13 мл ацетона добавляют 0,38 мл реагента Джонса. Смесь перемешивают 20 мин и охлаждают, добавдяя 0,38 мл изопропилового спирта. Смесь перемешивают б мин, затем разбавляют этилацетатом (23 мл),промывают водой (ЗхЗ мп), насыщенньгм солевым раствором (З мп), сушат сульфатом магния и концентрируют, получают целевой продукт. Пример 9. М-(тетразол-З-ил) -9-ОКСО-11-альфа, 13-альфа-дигидрокси - 16,16 - диметил-З-цис-13-транс-простадиенамид. Раствор 293 мг неочищенного М-(те разол-3-ш1)-9-оксо-1t-альфа, 13-альис- (тетрагидропиран-2-илокси 16 - диметнл-З-цис-13-транс-простаамида в 30 мл смеси уксусная . ота: вода (63:ЗЗ) перемешивают комнатной температуре под азотом . Раствор концентрируют,добавляют ол и испаряют его. Очистка остата хроматографической колонке с кагелем (элюент смесь хлороформ ацетат) дает целевой продукт. Формула изобретения пособ получения аналогов простадинов общей формулы 1 Лч.л1нгА(ен2),йо1|н- I I Iк- 4--kB H& А - этилен или цис-Ы1Нилен; В - этилен или транс-винилен; У - водород шш гидроксил; G - бензил,феноксиметил или группа формулы - CRZ С,Ну ,гле R и Z независимо друг от друга водород или метил, личающийся тем, что инение общей формулы П. (SKtA{ lH,)5«Jojra-{ I к- TlCHil -о А, В и G имеют указанные значения; - водород или тетрагидропираксигруппа, одвергают гидролизу водным растм уксусной кислоты с послёду1ощим лением целевого продукта. Приоритет по признакам: 6.01.78. при А - этилен или цис-винилен; В - этилен или транс-винилен; Y - водород или гидроксил; G - феноксиметил,бензил или группа GRZCaH -, 7 где R 15.04.78. при G 8310718водород или ме-Источники информации, тил, а Z - водо-принятые во внимание при экспертизе род. группа формулы1. Физер Л., Физер М. Органическая GRZC,jH ,где, химия. Т.. 1 М., Химия, 1970, Z - метил.с. 365.