Способ получения производных пиридазина Советский патент 1982 года по МПК C07D237/18 A01N43/58 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИДАЗИНА

Изобретение х тносится к способу получения новых производных пиридазина формулы где А представляет собой группу В vB f-c-uC -lf-C-Y-B6-, n о где R. и одинаковые или различ ные и каждый представляет собой атом хлора или брома.или один из. R и К-,представл1 &1; собой атом хлора или брома, а другой атом водорода; R одинаковые или различные и каждый представляет собой С алкил, фенил, незамещенный или-, замещенный атомом хлора или брома или С - Сф -алкилом. ко че ст ны фу ни по то ди бензил незамещенный или замещенный хлором или алкилом С, или R4. и Rg вместе с атомом ,азота к которому они ;присоединены, представляют собой пирролидинил, морфолиногруппу.или пиперазинил;атом водорода, метил, или метоксигруппу; алкил, фенил или бензил;одинаковые или различные и каждый представляет собой атом кислорода или серы, рые могут найти применение в каве фунгицида в сельском хозяй. звестны производные б-(замещенфенил)-пиридазона,- обладакяцие ицидной активностью f. едостатком известных соединеявляются затруднения деструкции воздействием биологических факв. В некоторых случаях это привок трудностям, если биологичесбоната калия. 1,3 г N, М- диметилкарб моилхлорида и 50 мл ацетонитрила нагревают-С обратным холодильником 14 ч. После охлаждения реакционную смесь фильтруют и фильтрат упариваю до 1/5 первоначального объема при пониженном давлении, затем экстраги руют хлороформом. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. По лученный сырой продукт обрабатывают по способу колоночной хромато графин, причем пропускают через силикагель и отмывают из адсорбента смесью бензола с этилацетатом (10:1 по объему). Получают 0,9 г (55%) соединения 1, плавящегося при 115 . Вычислено,%: С 51,55; Н 4,01,С1 21 N 12,88. С НзОаНайдено,%: С 52,00-, Н4,15; С1 21, N 12,69. Инфракрасный абсорбционный спект ( - торговое наименование мед цинского белого парафинового масла A yticix 1720 сг/г(карбамоилокси) . Спектр ядерного магнитного резонанса (,) ,(fpfm ; 2,50 (ЗН, синглет, 4-метил у фенила); 3,05, 3,18 (бН, синглет, М,М-диметил);7,47; 7,88 (2Н, квартет типа АБ, D 9 cps ,водороды у 4 и 5 положений пиридазина); 7,96 (2Н, синглет, водороды у 2 и 6 положений фенила). Следуя описанной методике получа ют следующие соединения с выходом ,9 - 100% (от теории ): соединение 3- 6-(3,5-дихлор-4-метилфенил)-3-N,N-диизобутилкарбамоилоксипиридазин; п 1,5613; соединение 5- 3- М-втор,-бутил-М-(4-хлорбензилТ-карбомоилокси -6-(3,5-дихлор-4-метилфенилУ-пиридаЗИН-, п2. 1,5882, соединение б-3-| N-(4-xлopфeнил) - -N-изoпpoпилкapбaмoилoкcиЗ-6- (3,5дихлор-4-метилфенил) -пиридазин, т. пл. 159-1б1С; соединение 8 - б-(3,5-дихлор-4-метилфенил)-3-(1-пирролидинилкарбонилокси )-пиридазин, т.пл. 145147С, соединение 10- б-(3,5-дихлор-4-метилфенил)-3-морфолинокарбонилокси пиридазин; т. пл. 155-159с; соединение 11- б-(Зтгхлор-4-метил фенил )-3-морфолинокарбонилоксипиридазин; т. пл. 176 - 177,, соединение 12- 6-(3-бромфенил )-3-морфолинокарбонилоксипиридазин, т.пл. 155-1580С; соединение 13 - б-(3,5-дихлор-4-метоксифенил)-3-морфолинокарбонил оксипиридаэин, т.пл. 143-147°С, соединение 14 - 6-(3,5-дихлор-4-метилфенил)-3-морфолино-(тиокарбо НИЛ)-оксипиридаэин; т.пл. 165-170 С соединение 15 -- б-(3,5-дихлор-4-метилфенил)-3-морфолинокэрбонилтиопиридазин,т. пл. 177-179С. Пример 2. Получение б-(3,5-дихлор-4-метилфенил)3-морфолинокарбонилоксипиридазина (соединение 10) . 1,27 г б-(3,5-диxлop-4-мeтилфeнил) -3-пиридазона и 1,12 г триэтилендиамина суспендируют в 25 мл ацетонитрила, затем добавляют 1,5 г морфолинкарбонилхлоруда по каплям. По окончании добавления смебъ перемеми- , вают при комнатной TeMnepaTvpe 30 мин. Полученный белый осадок отфильтро вывают. Фильтрат концентрируют упариванием при пониженном давлении, затем экстрагируют хлороформом. После отгонки растворителя из экстракта .при пониженном давлении получают не- очищенный продукт который после перекристаллизации из смеси бензола с гексеном дает 1,72 г (94%) соединения 10, плавящегося при 155 159С. Вычислено, С 52,19; Н 4,01;С1 19,25 N11,41.t HiyCl2.503 Найдено,%: С 52,44; Н 4,07; С1 19,35 N 11,33. Инфракрасный абсорбционный спектр (нужол) ,/Ly),0y 1735 (карбамоилокси). Спектр ядерного магнитного резонанса (СОСЦ),(Гррт ; 2,50 (Зн, синглет, 4-метил у фенила); 3,76 (бН, синглет, водороды у морфолино); 7,51; 7,83 (2H, квартет типа АБ, 3 9 CDS, водород у 4 и 5 положений пиридина); 7,92 (2Н, синглет, водород у 2 и б положений фенила). Аналогично получают следующие соединения с выходом 9 - 100% (от теории) : соединение 1 - б-(3,5-дихлор-4-метилфенил-3-(), Ы-диметилкарбамоилоксипиридазин; т.пл. .115-117°С; соединение 2 -- б-(3,5-дихлор-4-метилфенил)-3-Н,М-диэтилкарбамоилоксипиридазин, т.пл. 88-91,5 С, соединение 9 - б-(3,5-дихлор-4-метилфенил )-3-(4-фенил-1-пиперазинилкарбонилокси)-пиридазин, т. пл. 202-208 С; соединение 18 - б-(3,4-дихлорфенил)тЗ-М,N-диметилкарбамоилоксипиридазин; т.пл. 153-155С; соединение 22 - 3-(М-бутил-М-фенилкарбамойлокси)-6-(3,5-дихлор-4-метилфенил)-пиридазин, т.пл. 83 86 С. Пример 3. б-(3,5-Диxлop-4-мeтилфeнил)-3-мopфoлинoкapбoнилoкcипиpидaзин (соединение 10). 1,27 г б-(3,5-дихлор-4-метилфенил)-3-пиридазона и 1,12 г триэтилендиамина растворяют в 25 мл гекса. метилфосфорного триамида и добавляют по каплям 1,5 г морфолинокарбонилхлорида.. По окончании добавления смесь перемешивают при комнатной TeN nepaType 1 ч, затем выливают примерно в 200 г ледяной воды. ПоI лученный осадок собирают фильтрованием, промывают водой и высушивгиот что дает 1,75 г (94%) соединения. 10 Температура плавления и данные спек роскопического анализа полученного продукта полностью совпадают с аналогичными данными продукта, полученного по примеру 2. П р и м ё р 4. Получение б-(3,5 -дихлор-4-N,N-диметилкарбамоилоксифенил )-3-N,N-диметилкарбамоилоксипиридазина (соединение 16) 2,57 г 6-(3,5-диклор-4-оксифе. нил)-3-пиридазона и 3,36 г триэтиле диамина суспендируют в 50 wi адетонитрила, затем добавляют по каплям 3,21 г N,N-димeтилl apбaмoилxлopидa. По окончании добавления реакционную смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре, затем отгоняют растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток промывают водой и высушивают. Получают 3,8 г (95%) соединения 16, плавящегося пр 170-172СС. Вычислено,: С 48,14; Н 4,04; С1 17, N 14,03 C s l6CkN404 Найдено,%: С 48,01; Н 3,95, С1 17,8 N 14,16. Инфракрасный абсорбционный спект (нужол) ,)(-.(У 1720 см Скарбамоилокси). Спектр ядерного магнитного резонанса (спец ),О,18; 3,23 (12Н, синглет, метилы у карбамойльных .групп); 7,48, 7,89 (2Н, квартет типа АБ, и 9 с р S, водороды у 4 и 5 положений у пиридазина); 7,82 (2Н, синглет, водороды у 2 и -6 положения ; фенила ). .Аналогично получают соединение 17 - 6-(3,5-диxлop-4-мopфoлинoкapбo нилoкcифeнил) -3-морфолинокарбонилоксипиридазин; т.пл. 175-177 С. П р и ме р 5. Получение 6-(3,5 -дихлор-4-метилфенил )-2-мётоксикарб нил-3-пиридазона (соединение 23). Смесь 2,55 г 6-(3,5-дихлор-4-метилфенил)-3-пиридазона, 4,7 г метилхлорформиата и 25 мл ксилола нагревают с обратным холодильником 1,5 ч. Затем реакционной смеси дают остыть до комнатной темЬературы,полученный осадок собирают фильтрованием и промывают гексаном. Получают 2,94 г (94%) соединения 23 в виде бесцветных призм, имеющих после перекристаллизации из бензола т.пл. 20 3-206° С. , .. . Инфракрасный абсорбционный спектр (нужол) ,,ах : Г780 (метоксикарбонил), 1680 (карбонил пиридазона) и 1615 см ( С С ). Вычислено,%:С 49,86;Н 3,22;С 22,64; N 8,95. C. Найдено,%: С 49,72, Г 3,17; С1 22,11, N 8,64. Аналогично получают следующие соединения с выходами- 32-93% (от теории ): соединение 24 - 6-(3-бpoмфeнил)-2-мeтoкcикapбoнил-3-пиpидaзoн, т.пл. 97-100« С; соединение 25-- 6-(3,4-Дихлорфенил)-2-метоксикарбонил-3-пиридазон т. пл. соединение 26 - 6-(3,5 дихлрр-4-метоксифенил)-2-метоксикарбонил-З-пиридазон; т.пл. 180-185 с; соединение 27 - 6-(3,5-диxлop-4-мeтилфeнил)-2-этoкcикapбoнил-3-пиpидaзoн; т.пл. 172-177 С; соединение 28 - 6-(3-бромфенил)-2-этоксикарбонил-З-пиридазон;т.пл. 88-910 с; соединение 29 - 6-(3,5-дихлор-4-метоксифенил )-2-этоксикарбонил-3-пиридазон; т.пл. 171-176 С; соединение 30 - 6-(3,5-дихлор-4-метилфенил)-2-этилтиoкapбoнил-3-:пиpидaзoн; т.пл. 212-220с; соединение 31 - 6-(3,5-диxлop-4-мeтилфeнил)-2-изbпpoпoкcикapбoнил-3-пиpидaзoн т.пл. 163-169С, соединение 32 - 2-бутоксикарбонил-6-(3,5-дихлор-4-метилфенил)-3пиридазо; т. пл. 153-157с; соединение 34 - 2-бутоксикарбонил-6- (3,4-дихлорфенил)-3-пиридазон, т. пл. 107-111 с; соединение 35 - 2-бутоксикарбонил-6-(3,5-дихлор-4-метоксифенил)-3-пиридазон т.пл. 142-144с; соединение 36 - 6-(3,5-дихлор-4метилфенил)-2-изобутоксикарбонил-3-пиридазон т.пл. 159-161с; ; соединение 37 - 6-(3,5-дихлор-4-ме тилфенил)-2-пентилоксика.рбо|Нил-3-пиридазон; т.пл. 144-147°С,соединение. 38 - 6-(3,5-дихлор-4-метилфенил )-2-гексилоксикарбонил-3-пиридазон; т. пл. 128-130С; соединение 39 - 6-(3,5- 5ихлор-4-метилфенил)-2-гептилоксикарбонил-3-пиридазон; т.пл. 130,5 ,, соединение .42- 2-бензилоксикар,бонил-6- (3,5-дихлор-4-метилфенил) -3-пиридазон; т. пл. 180 - 185, соединение 48 - 6-(3,5-дихлор-4-метилфенил)-2-пропоксикарбонил-3-пиридазон; т.пл. 170-173С, П р им.ер 6. Получение.2-буток сикарбонил-6-(3,5-дихлор-4 метилфенил)-3-;1иридазона (соединение 32)

Смесь 255 г 6-13,5-дихлор-4-метилфенил)-3-пиридазона и 6,8 г бутилхлорформиата нагревают с обратным холодильником 1ч. Реакционной смеси дают остаать до комнатной температуры и полученный осадок, собранный фильтрованием, промывают гексаном и высушивают при пониженном давлении. Получают 3,3 г (93%) соединения 32 в виде бесцветных пластинок, плавящихся при 153 - .

Инфракрасный абсорбционный спектр (нужол ),l) 1775; 1770 (бутоксикарбонил); 1680 (карбонил пиридазона) и г1615 ( 7 С С )

Спектр ядерного магнитногорезонанса ( 0,8-2,2 (7Н, мультиплет, - ); 2,50 t3H, синглет, 4-метйл у фенила); 4,47 (2Н, триплет, 3 7cps, -ОСН.-) ;6,98, 7,58 (2Н, квартет типа АБ, 3 10 cp Д 31 cps, водороды у 4 и 5 положений пиридазона); 7,80 (2Н, синглет, водороды у 2 и 6 положений фенила).

Вычислено,%:€ 54,10;Н 4,54;С1 19,9 N 7,89. ,.

Найдено,%:С 54,15,Н 4,52-,С1 20,37; N 7,93.

Аналогично получают следующие соединения с выходами 32 - 99% (от теосоединение 33- 6-(3-бромфенил7-2-гбутоксикарбонил-З-пиридазон;т.пл. 67-69 С;

соединение 40 - 6-(3,5-дихлор-4-метилфенил)-2-oктилoкcикapбoнил-3-пиpидaзoн; т.пл. 126-129°С;

соединение 41. - 6-(3,5-дихлор-4-метилфенил)-2-нонилоксикарбонил-З-пиридазой; т.пл. 122-125 Cj

соединение 45 - 6-(3,5-дихлор-4-метилфенил)-2-феноксИкарбонил-3-пиридазон; т.пл. 140-147 С.

П р и м э Р , Получение 2-бутоксикарбонил,-6 (3,5-дих лор-4-метилфенил)-3-пиридазона (соединение 32).

Смесь 2,55 г ,5-дихлор-4-метилфенил)-3-пиридазона, .1,43 г бутилхлорформиата, 1,75 г карбоната калия и 100 мл ацетонитрила нагревают при действии обращенного.вниз холодильника 7,5 ч. После охлаждения реакционной смеси непрореагиро.вавший пиридазон и неорганические соли отфильтровывают и отгоняют растворитель из фильтрата при уменьшенном давлении. Остаток перекристаллизовывают из гексана, что дает 1,1 (31%) соединения 32 в виде иголочек. Температура плавления и спектроскопические данные полученного соединения полностью совпадают с аналогичными показателями Соединения, приготовленного по примеру 6.

П р и м is р 8. Получение 6-(3,5-дйхлор-4-метилфенил) -3- 211 )-пиридазин-тиона.

12,75 г б-(3,5-дихлор-4-метилфенил)-3-пиридазона и 22 г пятисернистого фосфора в 80 мл пиридина нагревают с обратным холодильником на масляной бане 7 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и сокращают объем смеси наполовину путем отгонки пиридина при пониженном давлении. К остатку до.бавляют 300 мл этилацетата и смесь

0 выливают в ледяную воду. После кратковременного перемешивания полученное желтое твердое,вещество Собирают фильтрованием, промывают водой и высушивают. Получают. 7,5 г (.56%) це5левого соединения. После перекристаллизации соединения из смеси этанола с диоксаном (10:1 по объему). Соединение плавится при 255-258 С.

Вычислено,%:С 48,72;Н 2/97;С1 26,15, 10,33..

U N

gCl2.N,j.S

Найдено,%:С 49,23;Н 3,53,С1 26,13, 9,86.

N

Аналогично Получают 6-(3-бромфенил)-3-(2Н)-пиридаэ интион; т.пл.

5 210-212«С.

Для определения активности соеди.нений используют смачивающиеся порошки, каждый из которых содержит 50 вес.% активного соединения.

0

Пример 9. Предохранительное действие против выпревания черной ножки у огурцов.

Патогенные грибки Rhizoctonia solan, вызывающие выпрёвание чер5ную ножку культивируют на отрубях при 28С в течение 2 недель, затем перемешивают с почвой до образования однородной смеси. Почву помещают в горшок диаметром 12 см и вы0сеивают 20 семян растения огурца сорта Сагамиханпаку. Затем находящуюся в горшке почву промачивают насквозь испытуемым препаратом, содержащим одно из активных соединений,

5 перечисленных в табл. 1, в количест-, ве 250 частей на миллион, при соотношении 3 л препарата на 1 м почвы. Подготовленные горшки выдерживают в теплице при 2 недели, после чего

0 определяют число зараженных проростков, развивающихся из семян.

Два горшка, подготовленных анапогичным образом, но не обработанных какими-либо фунгицидными препарата5ми, выдерживают в качестве контрольных..

Результаты опыта приведены в табл.1.

; ПримерЮ. Предохраняющее действие против заболевания растений 0 риса, выражанхцегося увяданием и опаданием листьев без гниения.

Ростки риса сорта Коганеннишики на стадии разв.ития, характеризуемой появлением 4-5 листков, опрыскивают 5 испытуемым препаратом, содержащим

30 частей на миллион одного из соеинений, перечисленных в табл, 2, в суммарном количестве 50 млн, на 3 горшка. Растения-хозяева оставляют при комнатной температуре на 24 ч, затем вокруг каждого растения риса помещают 4-5 зерен овса, на которых были заранее культивированы патогенные грибки Pellicularla sasakii вызывсоощие увядание растений риса и опадение их листьев без гниения ,. Затем растения помещают в теплицу, выдерживаемую при 25-27 с. Через 10 сут после искусственного зараже11 12 23 24 25 26 27 28 33

7 5 8 7 8 5 9 5 4

.1,6 2,1 1,4 . 0,8 2,6 1,5 1,3 1,0 1,6

НИН грибками растения изучают на степень их поражения посредством определения высоты каждого пораженного растения. Результаты показаны в табл. 2, где значения высот пораженных растений приведены как средние для каждой группы из 3 горшков.

В качестве контрольного испытания; тот же самый эксперимент повторяют дважды с тем отличием, что ростки не подвергают действию каколибо фунгицидного соединения. I Таблица

7

12 11

8 11

8

12 58-59

Таблица 2

0,9

0,4

О

1,4

2,0

6,6

0,5

0,7

1,3

Продолжение табл. 2