Способ получения пирролиловых соединений или их оптически активных изомеров или рацематов или их солей Советский патент 1978 года по МПК C07D207/323 A61K31/40 

Для выделения целевых продуктов из солей в свободном виде применяют ошования, например щелочи или ноннообменные смолы. Лля проведения целевых продуктов в соли можно использовать следующие кислоты: галогенводородную, серную, фосфорную кислоту, азотную хлорную кислоту, алифатические, алициклические, ароматийские или гетероциклические карбоновые или сульфокислоты. например, муравьиную, уксусную, пропионовую, янтарную, гликолевую, молочную, яблочную, винную, лимонную, аскорбиновую, малеиновую, оксималеиновую или пирровиноградную кислоту, фумаровую, бензойную, антраниловую о-оксибензойную или салициловую кислоты, эмбоновую кислоту, метан-, этан-, циклогексан-, оксизтан-, этиленсульфокислоты; галогенбензол-, толуол-, нафталин-, сульфокислоты или сульфаниловую кислоту; метионин, триптофан, лизин или аргинин. Эти или другие соли новых соединений, напри мер пикраты, могут служить для очистки полученных свободных оснований, причем свободное соединение переводят в соли, которые выделяют и снова переводят в основание. Новые соединения могут наховдтся в зависимости от применяемых исходных веществ, в виде оптических изомеров или рацематов или, ес1Ш они содержат не меньше чем два асимметрических атома углерода, то и в виде смесей рацематов. Благодаря физико-химическим различиям составных частей, рацематические смеси можно разделять известным способом на оба сгереоиэомерных (диастереомерных) чистых рацемата,напрд1утем хро матографии и/шш фракционной кртсталлизации. Полученные рацематы можно разделять извест ными приемами на диастереомеры, из которых мо гуг быть выделены антиподы воздействием подходящих средств, напр., путем перекристаллизации из штически активного растворителя, с помощью мик роорганизмов или таким образом, что подвергают их взаимодействию с оптически активной кислотой образующей соли с рацемическим соединением и разделяют полученные таким образом соли, напр., из-за их различш-лх степеней растворимости. Особей но широко применяемыми оптилески активными К1юлотами являются D и L - винной формы, ди-о-толуолвинной, яблочной, миндальной кислот, камфарной сульфокислоты или хинной кислоты. Предпочтительно выделяют L-антипод с более высо КИМ действием. Исходные вещества известны или, если они новы, могут быть получены известным способом. Соединения формулы II могут быть получены, например, известьгым способом из амина HNRj Rj с жоксидом формулы /0ч Ру- РК-0-С Н2-С Н-СН2.

Пример. 32,0 г 1- о- (1-шфролил)-фснокш 1 - 2- ок си- 3- (N - бензил- трет.бутил амино) - пропана гидрируют в 350 мл метанола в присутствии 3,2 г 60

где ГУ - незамещенный или замещенный низщимк алкилами 1 -пирролил, РН - фенилен. палладия на угле при атмосферном давлении и 2030° С до поглощения 1 экв водорода. Катализатор отфи.гп тровывают, выпаривают растворитель, получают 1-трет.бутиламино-3- о-(пиррол-1-ил)-фенокси1-2-пропанол, нейтральный фумарат, т.пл. 203-204°С. Исходное вещество получают путем взаимодействия эквивалентных количеств (пиррол-1-ил)-фенокси -2, 3-зпоксилропана и N-бензил-трет.бутиламина в изопропаноле, кипятят 1,3 час с обратным холодильником, растворитель упаривают; исходное вещество представляет собой тягучий маслообразный продукт, которьш перегоняют дистилляцией в трубке с шаровым расширением при 150-160° С/0,3 мм рг. ст. П р и м е р 2. 4,6 г 1-амино-З- о-(пиррол-1-ил)-фенокси -2-пропанола растворяют в 50 мл этанола и гидрируют после прибавления 5 мл ацетона и 0,5 г окиси платины при атмосферном давлении до поглощения одного эквивалента водорода. Остаток после выпаривания представляет сырой 1-изопропиламино-3- о- (гшррол- 1-ил)-фенокси1-2-пропанол, гидрохлорид которого плавится при 12913ГС. Исходное вещество получают следующим образом. Раствор 21,5 г (ш ppoл-l-ил)-фeнoкcиJ-2,3-эпoкcипpoпaнa и 32,8 мл бензиламина в 200 мл изопропанола кипятят 2 часа с обратным холодильником; после выпаривания растворителя и дистил ляции остатка при 170 -180°С/0,02 мм рт. ст. получают 1-бензиламино-3- о-(пиррол- 1-ил)-фенокси -2-пропанол в виде масла, которое пря йыстаивании кристаллизуется. 2б,1 г получешюго 1-бснзиламино-5 о-(пиррол-1-ил)-фенокси -2-пропанола растворяют в 260 мл метанола и с прибавлением ь г палладия на угле гидрируют до поглощения 1 эквивалента водорода. Остаток после выпаривания перекристарлизовывают .из этилацетата, -получают 1-ами но-3- 7 (пиррол-1-ил)-фенокси -2-пропанол, с т.шт. 101-103°С. Аналогично получают следующие соединения: а)1-изопропиламино-З- п- (пиррол-1-ил)-фенокси)-2-пропанол, гидрохлорид которого пропусканием сухого хлористого водорода через раствор основания в эфире, т.пл. 208-210°С. б)1-изопропиламино-З- о- (2,5-диметил-пиррол-1-ил)-фенокси -2-пропанол, которьш после перекристаллизации из петролейного эфира имеет т.пл. 73-75° С; нейтральный фумарат после перекристаллизации из ацетона имеет т.пл. 186-188°С. Формула изобретения Способ полу 1ения пирролмловых соединений :)бщей формулы Ру - Ph.-О-dH,-СН-СН -NH- R j (I),

RI - водород или низший алкил, или их оптически активных изомеров, или рацематов или юс солей, отличающийся тем, что соединения бщей формулы

Ру - Pk- O-CHa-CH-dH -X (11)

или его соль,ОН

где Руу Ph - имеют вышеуказанные значения,

X - груша -1( или,-ЫС; , где 8i - имеет указанно выше значение, RI - а-аралкильный остаток.

RS и R4 - водород или низший алкил, восстанавливают водородом в органическом растворителе в присутствии катализатора с последующим выделением целевого продукта или в виде оптически активных изомеров или рацематов в свободном виде или в виде солей.

Источники информации, принятые во внимание экспертизе:

1. Вейганд-Хильгетаг, Методы эксперимента в органической химии. Получение вторичных аминов из оснсшаний Шиффа. М., Изд. Химия, 1968, с. 518.